- [2021/3/10] 打開Wave精確-HD2降低亨汀頓臨床試驗公告
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打開Wave精確-HD2降低亨汀頓臨床試驗公告(Unpacking Wave's PRECISION-HD2 huntingtin-lowering trial announcement)
Wave Life Sciences公告它的反義藥物WVE-120102在腦脊髓液已經降低突變亨汀頓蛋白,但投資人看似失望。相當困惑-有甚麼是我們肯定知道的?
由Dr Jeff Carroll醫師於2020年1月3日撰寫,由Ed Wild醫師編輯
以DNA為基礎的藥物稱為反義寡核苷酸或ASOs現在已經進行亨汀頓氏症多中心臨床試驗,目標是降低在大腦製造有害的突變亨汀頓蛋白。Wave Life Sciences已經並行試驗兩款新的ASO藥物,經由脊髓將藥物注射進去。 就在新年前,Wave公告在精確-HD2臨床試驗的藥物已經成功降低脊髓液內的突變亨汀頓的濃度。減少不多,12%,所以公司預計在兩個試驗後增加較高劑量在隊列研究中。儘管社區投資對於需要增加另一個試驗臂一事看似失望,然而我們需要看到完整的結果。對我們而言,有複數降低亨汀頓藥物在世是好消息。
降低亨汀頓
造成亨汀頓氏症的突變基因藉由告訴細胞製造有害蛋白,突變亨汀頓,對大腦造成損傷。減少製作此蛋白質-或降低亨汀頓在HD裡面是最大重點的藥物研發。
一個名為HTTRx在幾年前因被報導能成功減少HD病患在脊髓液裡突變亨汀頓的製作而轟動一時。此藥物後來重新命名為RG6042並由羅氏/基因泰克(Genentech)進行世代HD1研究,期待能告訴我們降低亨汀頓製造能否減緩疾病進程。
RG6042是一款從DNA製造的藥物能干擾蛋白質製造鏈。類似的DNA藥物被稱為反義寡核苷酸或ASOs。
Wave Life Sciences是第二間公司開始測試ASO藥物在亨汀頓氏症。Wave想要達成同樣的目標-降低突變亨汀頓-但有點繞道。
每個人都有兩份亨汀頓基因-一個從母親那邊遺傳,一個從父親那邊遺傳。一段異常複製已經足夠讓細胞製造突變蛋白導致HD。但是這些細胞也會製造正常或是健康版本的蛋白質。科學家稱呼健康版本的基因或蛋白為”野生型(wild-type)”因它也是"在野外”最常見的一種。
羅氏的RG6042對突變以及健康版本的亨汀頓都有一樣的效果-它無法辨識兩種製造線且被認為會同樣降低突變及野生型亨汀頓。
Wave’s ASO藥物目標是僅瞄準突變版本的亨汀頓蛋白,留下製造野生型相對不變。
這是更難去做到的,這也是為什麼Wave必須設計兩種不同的藥物,各針對能經過突變傳下去導致HD的不同小型單一基因字母。這些不同拼音單獨不能做甚麼,但它們在有正確基因標記與切確位置的人中能用來讓藥物轉向突變蛋白製造線。Wave預估有2/3HD人口會有一個或另一個必須基因標記,使他們適合它們兩種治療藥物之一。
Wave兩項試驗已經於2017年開始。它們被稱為” 精確-HD1(PRECISION-HD1)”與”精確-HD2(PRECISION-HD2)”,分別檢測名為”WVE-120101”及”WVE-120102”的藥物。 在各試驗中,病患被隨機分配在使用藥物或安位劑(無藥物的注射)的治療。四種不同劑量的藥物在試驗執行階段也會被嘗試,這對我們想要看到試驗結果而言也很重要。試驗很短-每個病患約5個月治療。
頭條
Wave最新報導發布闡述精確-HD2試驗第一個結果。這釋出宣布WVE-120102在全部執行治療目標放在一起並且與安慰劑治療組比較下成功地降低突變亨汀頓。Wave的公告提到降低突變亨汀頓的程度分數約12%。
若是藥物有效,我們期待較高劑量產生較大效果。這被稱為劑量—反應關係(Dose-dependent response),且若是你展現它在臨床試驗中,它強化你的藥物正在做你想要的情況。在未透露更多的細節下,Wave的公告在全部治療組下顯示降低亨汀頓與高劑量測試有劑量-反應關係。
更清楚的說-Wave並未釋出精確-HD2試驗足夠的訊息讓我們去準確了解突變丁頓在脊髓液內的量與藥物劑量的關聯性。如同在小型早期試驗常發生,我們期待能早點得到更多的資料以及我們能評估這的關聯性。
在試驗背後重要但容易被忽視的主要理由:安全性。從提供的訊息,短期安全性看起來不錯。‘不良事件’在藥物治療病患中並未比接受安慰劑的更常見。就其本身而言,這項首次人體試驗的結果非常可靠。
蘋果和柳橙?
首位爬山的人有艱苦的差事,但獲得很多歡呼。第二個人去申請可能有更輕鬆的時間,感謝第一位繪製了路線-但當他們抵達那裡的時候可能會被問到”你的時間如何比較?”
藥物也是類似的,羅氏的RG6042是第一款降低亨低頓的ASO藥物,兩年後,我們已經獲得更多細節關於他們如何達成與試驗完整結果已經發布。必然會仔細檢查Wave的結果,看看它們如何比較。這類比較因Wave與羅氏的藥物有重大差異而可能沒有非常幫助-但仍這麼去做並看看我們可以獲得什麼。
Wave 降低亨汀頓12%該如何比較?好啦,RG6042在高劑量可降低突變亨汀頓的病患約40-60%。12%低於40%,所以代表Wave的藥物較不好,對吧?別這麼快…
從根本上說,沒有藥物已顯示能減緩HD進展,所以我們還不知道要減少多少突變亨汀頓才合宜。此外,我們也尚不確定僅減少突變亨汀頓(如Wave正在嘗試去做)還是RG6042(針對兩種亨汀頓形式)能較為有益且安全。這就是我們為什麼要做這些研究-讓我們能了解哪種途徑是最安全且對HD症狀產生最大影響。
另一個要留心的重要難題是在這兩個試驗中的藥物劑量非常不同-RG6042試驗最高劑量是120mg而精確-HD2研究的最高劑量是16mg-這是大不同!
基於研究結果顯示他們藥物低劑量是安全的, Wave已經通告在精確-HD2研究中從現在開始會追加額外劑量組來檢測高劑量-每次注射32mg。這相當於檢測原本研究中最高劑量的兩倍。所以他們報告的減少突變亨丁頓12%可能會成為較高劑量有較高效果的踏腳石。
即便在進入人體前對動物進行非常詳細的研究,也還是很難預測出理想的劑量,像這樣額外增加劑量組是藥物開發常見的策略。有時持續增加劑量是必要的,以某種指標作為成功直到看到某些問題點,屆時再退回前一個劑量並於更大型的研究檢測。
檢測較高劑量能協助Wave發現突變亨汀頓減少是否較多的目標是否能達成以及這樣執行是否安全。這可能需要更高劑量,取決於新32mg劑量顯示的結果。
Wave在它另一個試驗精確-HD1中增加32mg劑量。基於此,兩項臨床試驗最終結果會較最初預估來的晚,約在2020年底。
突變、野生型與全部
也有另一個障礙來了解這些試驗:記得Wave的藥物是嘗試降低突變型態的蛋白質而不會減少野生型態而羅氏的藥物預期是平等的降低兩種類型。
即便兩種藥物都達成相同降低突變亨汀頓的數值,”突變亨汀頓”百分比主題的幕後有我們所不知的更多事情產生。我們尚未完整了解在突變型旁邊降低野生型是否會造成任何不同,要等到羅氏大形式驗完成前,我們不太可能知道。
對我們而言,這是對於突變亨汀頓報導要謹慎高興的另一個原因,我們要盡可能耐心的等待更多的訊息。
談到野生型亨汀頓-我們能從Wave藥物留下它不變並降低突變型成功與否來說什麼?至今為止,並不多!
對於這個蛋白質多麼笨拙的原因,我們可以較為準確測量突變亨汀頓的量,但沒有直接的方法去側量脊髓液裡面有多少野生型亨汀頓。我們可以測量脊髓液裡面所有亨汀頓的量–這是包含突變與野生型。當Wave做這個的時候,發現藥物並不不會改變它。
這看起來很詭異-若是他們減少突變亨汀頓12%且未改變野生型亨汀噸的量,那麼全部蛋白質應減少6%?有可能-然而任何檢測都是錯誤,而這些簡單的假設可能建立在不穩的基礎上。
可以肯定的是少量減少突變亨汀頓,很難肯定的說藥物效果對野生型蛋白質有任何影響。此時,我們認為在這方面可以得出結論。在我們可以開始了解在這些研究HD病患脊髓液裡突變的改變與全部亨汀頓的關聯前,我們需要從更多人得到更多的訊息。
生命很複雜Life’s complicated
在此公告發布後,我們注意到的一件事是,社交媒體和新聞上出現了相當的猜測。投資者間似乎有”公認觀點”,這些結果應該會使Wave失望。
我們真的不同意此立場,似乎是由於過於簡單的比較突變亨汀頓降低百分比的標題與增加的潛在昂貴的新高劑量組。
事實上, RG6042在最初經由Ionis藥商檢測病患時也走過完全一樣的過程。最初,計畫四種劑量,但當試驗已經進行得很好時接著增加第五個較高劑量。而主要不同處在於Wave發布他們初步結果同時決定增加另一個劑量組。
我們這裡的建議是-如最初-不要對新聞猜測,尤其是社交媒體完全信任。嘗試從各種管道獲得你的訊息,如果有令人困惑的事情,可能是因為還沒有人知道完整的答案。
當研究者轉向HD治療效果進展,我們對於上述所有事實與數據有興趣。假設Wave的發布是準確反射試驗資料,它代表一個重要的里程碑:首次,在世上有複數藥品可以從病患脊髓液內降低突變亨汀頓。重要的是,我們有藥瞄準全部亨汀頓,也有的僅瞄準突變亨汀頓,使我們能在這唯一重要的地方-HD病患裡比較這兩種途徑的風險與利益。
仍有很多問題還沒解答,至少現在我們必須對此滿意。Wave的藥物最好的劑量是什麼? Wave的藥物能減緩亨汀頓疾病進展嗎?他們會如何比較其他降低亨汀頓的藥物?這些問題需要更長的時間來解答,我們必須有耐心、決心把試驗完成並希望明確的答案會顯露。現在,我們謹慎的因2020剛開始的小光感到高興。
Carroll醫師已進行贊助Wave Life Sciences的臨床前試驗,但在公司內沒有個人經濟利益。Wild醫師在精確-1及精確-2研究開始前曾擔任Wave Life Sciences顧問,但他沒有在研究開始後扮演任何角色且沒有個人經濟利益在Wave Life Sciences。有關公司信息披露政策的詳情,請參閱我們的常見問題解答...