- [2017/12/18] 成功了! ASO藥物減少HD患者的變異蛋白濃度
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從Ionis公司與羅氏公司(Roche)傳來的好消息! HTTRx 藥物成功降低脊髓液中有害的huntingtin蛋白。由 Dr Jeff Carroll 於2017/12/11撰寫,Dr Tamara Maiuri編輯。
這聲明可能是自1993年發現HD基因以來,最重大的突破。Ionis公司與羅氏公司今日宣布,第一個降低huntingtin蛋白藥物,IONIS-HTTRx的人體試驗,顯示能減少神經系統的變異huntingtin,同時是安全與有良好耐受性的。
這個降低huntingtin的方式是甚麼呢?
我們最想知道的這個HD療法稱為降低huntingtin方法(huntingtin-lowering)。這療法也被稱為基因沉默(gene silencing),不過稱為降低huntingtin比較正確,我們之後會解釋。
Ionis藥廠已經授權IONIS-HTTRx給羅氏藥廠來繼續這個成功的第1/2a期研究。每個人有兩套HD基因 - 一個遺傳自母親,另一個來自父親。對於患有HD的患者,其中之一HD基因會改變,或是以特別的方式突變。
接近HD基因的開端,有個DNA序列為C-A-G。不會發展HD症狀的人們大概有20個此序列的重複,而會產生HD症狀的人們則是會有較長的重複,多數為40次或是更長。
我們的細胞是以基因為藍本來製造蛋白 – 這些小的分子機器能在細胞中進行其作用。 當細胞需要製作更多特定蛋白質時,製作指引的複製會由跟DNA關係密切的物質,RNA來製作。科學家把這些基因的拷貝訊息稱為RNA,因為它攜帶著各DNA中帶給細胞架構蛋白質的基因資訊。
這代表著我們不只一處的能在細胞中發現HD變異的訊息 – 人體DNA中所發現異常增生的複製,也會在訊息RNA中呈現。 最終,細胞利用RNA的訊息作為製作指引來製作huntingtin蛋白。
多數HD的研究認為,主要是huntingtin蛋白導致了腦細胞功能失常以及HD病患的死亡,而非基因或是攜帶訊息者。我們同時也確定每個帶有HD的病患,有著HD基因的突變的複製,這些突變的複製也是毒性蛋白的製作藍圖。這使得我們這些致力於對抗變異HD基因者,能藉以發展新的療法。
最近數十年科學的快速進步,已提供科學家一個數量龐大的工具箱,用以選擇性的關閉某些特定基因。有些技術,例如反寡義核甘酸,也已被發現了十多年。新的技術,像是CRISPR/Cas9等基因編輯工具則是在近幾年被發展出來。
儘管技術間的細節各不相同,在HD領域中,他們都擁有著共同的目標 – 希望減少huntingtin蛋白的數量。在多數動物試驗中,上述的基因沉默工具廣泛的被測試,當研究人員關閉不正常的huntingtin基因,受試動物的HD症狀改善,甚至未出現症狀。
這些都是很棒的成果,但僅針對老鼠、果蠅或是昆蟲的HD。我們更關心的是有HD的患者。
提示:此藥物的沿革與試驗為何?
現存的huntingin降低技術中,進展最多的是被稱為反寡義核甘酸(antisense oligonucleotides),簡稱為ASO。這些短小、特定製作、經化學修飾的DNA片段,能自由進入細胞。一旦進入細胞,它們能鎖定並協助破壞特定的訊息RNA – 此訊息RNA即細胞用來製作huntingtin蛋白的指引。
位於Carlsbad California的Ionis 製藥公司,已經投入研發ASOs多年。多年前,他們認知到HD與他們的研發關係密切。我們也知道在動物試驗中,當我們減少動物腦中的huntingtin蛋白,就能改善HD相關的症狀。
“在第1/2a期的試驗中,接受IONIS-HTTRx治療的受試者,觀察到具有劑量依賴性的變異huntingtin減少效果。”
去年Ionis公司的ASO在另一個疾病- 脊髓性肌肉萎縮(spinal muscular atrophy, SMA.)的研究大有斬獲。這些試驗研究ASO施打在脊髓液後,能否幫助改善帶有此致病疾病的嬰兒症狀。運用同樣的觀念,但是針對的是不同的基因。
在Ionis的SMA試驗中的孩童,因為成效顯著因此研究者要求提早終止試驗,以便原先接受安慰劑測試的受試孩童,也能接受藥物治療。原則上,疾病如果發作,患者會越來越虛弱甚至死亡。而接受治療的孩童則是比較強壯,甚至存活較久。
Ionis的SMA藥物將會被FDA、歐盟以及其他國家核准,之後就可提供給患有SMA的患者使用。
那麼,HD的部分呢?
Ionis公司已自2000年初期就研究ASOs在HD的應用,從簡單的細胞試驗進展到幾個不同動物試驗。隨著觀察到的效果是正向的,在人體上測試似乎是非常有希望的。試驗收錄起始於2013年,而藥界巨擘的羅氏藥廠宣布與Ionis公司合作來發展HD治療的ASO藥物,稱為IONIS-HTT Rx。此合作關係帶來了豐富的資源與羅氏藥廠豐富的臨床試驗經驗,藉以克服HD的問題。
在2015年7月,近年來HD最受矚目的藥物試驗開始進行,這是一個研究經設計的ASO是否能針對帶有HD基因的受試者,減少他們的huntingtin蛋白。此試驗室針對藥物的安全性,以及藥物是否能達到被設計的目的 – 減少huntingtin蛋白的生成。我們對於試驗的起始都很興奮,並曾在HDBUZZ撰寫相關的文章。
對於任何藥物的研發,第一個目標是確定藥物沒有毒性副作用。過往的經驗可知,許多藥物看起來是很棒的,但是卻也帶來不可預期的副作用。
有鑑於此,Ionis公司與羅氏藥廠在藥物發展的第一步,就是設計了一個針對藥物安全性的試驗。
第一個試驗在德國、加拿大與英國收錄了46個患有HD早期症狀的患者。試驗自2015年7月開始,計畫在2017年11月完成。如你所見,試驗的進行通常不會剛好跟規劃的排程一樣。
在討論結果之前,有些重要的細節需要先了解。首先,ASO藥物無法以吞服藥物的方式來進到腦部。ASO藥物需要以脊髓注射方式來給予,也就是以脊髓穿刺(lumbar puncture)的方式進行。這方式聽起來很可怕,但是這是很常見的醫療方式之一,全球的醫院每天都有上千個脊髓穿刺在進行。
其次,這試驗包括了安慰劑組。也就是某些受試者一樣接受脊髓穿刺,但是給予的內容不是測試的藥物。這對於臨床試驗而言是很重要的設計,因為我們既需有安慰劑組的對照,以確定所觀察到的是測試藥物本身的效果而非其他因素的效果。
在接受藥物治療的受試患者脊髓液中,所觀察到與劑量相關的變異huntingtin蛋白濃度降低。 最後要討論的是劑量。研究人員在試驗中,初次給予藥物都是從非常低的劑量開始。像這樣的試驗設計,正式名稱是多重劑量遞增試驗(multiple ascending dose study),首批受試者會接受低劑量的藥物,較晚參加的受試者會接受較高的劑量。這可讓醫師觀察患者在接受新劑量時的反應,如果有產生不良反應能早期被觀察到。目前有哪些新的進展呢?
在周一的時候(12月11日),Ionis公司對媒體發布了IONIS-HTTRx第一個試驗的主要結果。媒體新聞的標題是” Ionis藥廠授權IONIS-HTTRx給夥伴,而對於HD病患的第1/2a期研究也成功了”,同時報導也指出 ”突變的huntington蛋白被觀察到有劑量依賴性的被減少了” (“Dose-dependent Reductions of Mutant Huntington Protein Observed”.) 。
如果你想知道這個消息有多令人振奮,可以聽聽看HDBuzz編輯的反應:所有HDBuzz的編輯一聽到這消息,都高興的雀躍不已! 待會會解釋為什麼大家這麼興奮,不過在那之前有些事情要先跟大家說明。
首先,關於安全性部分。Ionis公司與羅氏藥廠非常謹慎的觀察,參與的受試者的反應以了解藥物是否安全。在報導中,Ionis公司表示:在這個第1/2a期研究中,所觀察到安全性與耐受性的數據支持後續的發展”。這意味著受試者當中未被觀察到明顯的安全性問題,因此這個HD的藥物已經跨過第一個門檻,接下來我們再來看看其他部分。
請記得:這試驗並非設計來研究IONIS-HTTRx是否能改善HD症狀或延緩病程。此試驗的主要目標是了解藥物是否安全。當你第一次將一個新的藥物用於人體,初期會先針對少數受試者,以避免有不可預期的安全性問題發生。
另外,請了解此試驗的受試期間是短的,每個病患僅接受四個月的注射。對於觀察HD的病程是否有變化而言是不夠的。即使IONIS-HTTRx是個非常棒的藥物,僅四個月的治療所能帶來的效果可能有限,因此我們對於這個規模較小的試驗不應該期待過多。
因此,最重要的就是我們尚不知道這個藥物是否能改善HD症狀。
不論如何,此試驗是具有評估安全性的重要性。每一次自願者被給予一個劑量,而後他們的脊髓液會被收集並分析。
先前的研究證實huntingtin蛋白能在脊髓液中被監測到。推測是因為隨著HD病程發展,細胞變的脆弱因此其內容物散布到脊髓液中。
“ 關鍵在於盡速進展到大型試驗來測試IONIS-HTTRx是否能延緩病程”
既然降低huntingtin的療法(例如IONIS-HTTRx)主要目標是降低受試者腦中的huntingtin蛋白,理論上我們能很明確的了解藥物是否發揮其效果。 我們可以很簡單的在試驗前後,分別測量脊髓液中huntingtin蛋白的濃度。
在Ionis公司發布的媒體新聞當中,我們認為最讓人振奮的消息是:在這個第1/2a期研究中,以IONIS-HTTRx治療的受試者身上,顯示了跟劑量相關的huntingtin蛋白降低效果”。Frank Bennett, Ionis公司的首席科學家甚至表示:這遠遠的超出我們預期。
這意味著以IONIS-HTTRx治療的患者,能減少其脊髓液中的huntingtin蛋白。基於此結果,藥物似乎能發揮其作用,而降低huntingtin的目標是有達到的!
劑量依賴性( dose-dependent )意味著以較高的藥物,能有著脊髓液較低huntingtin的效果。這能證明是因為藥物帶來的效果而非其他因素。
接下來呢?
這是個很重大的消息,而我們應該要感謝參與試驗的自願者以其他們的家人。同時我們也應該感謝羅氏藥廠,特別是Ionis公司,對於此研究努力多年才達到這個階段。
但是下一步呢?
首先,我們需要一個有足夠受試者人數的試驗,同時試驗時間需夠長到能觀察對於HD症狀的影響。這個第一個試驗的成功,為往後數百人規模的HD試驗帶來良好的基礎,而後續試驗需要越快進行越好。
參予這試驗的研究人員知道下一階段試驗的必要性與急迫性。在媒體報導中,試驗的主持人, Sarah Tabrizi教授表示:現在的關鍵就是盡快進行較大的臨床試驗,來測試IONIS-HTTRx是否能減緩病程。
羅氏藥廠今天宣布加入此公司,這訊息對於下一階段的試驗而言是個好消息。後續如有進一步資訊,你將會在HDBuzz上得知。
對於HD領域而言,今天是個大日子,讓我們對於2018年的發展有更大期待。這是第一次HD患者藉由藥物治療,能有效減少腦中的huntingtin蛋白。在我們進行下一階段的研究而言,我們尚不知這效果是否能改善HD的症狀。至少目前我們知道短期使用此藥物是安全的,接下來可以小心地觀察長期使用是否會有副作用。我們能以期待與滿懷希望的心態來看待此問題。試驗的初步結果對於我們而言是提早到來的聖誕禮物。
HDBuzz的共同創辦人Ed Wild是IONIS-HTTRx專案的研究人員之一,同時也是Ionis公司與羅氏製藥的科學諮詢小組成員。所以此文章是由Jeff Carroll撰寫。Jeff與Ionis公司合作過一些老鼠試驗,但未參與這個研究。Tamara Maiuri 沒有利益衝突。