- [2017/10/15] 更新資訊: HD的”基因沉默”試驗已正式上軌
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翻譯自:https://en.hdbuzz.net/243
Ionis公司表示,該公司關於降低huntingtin蛋白的HTTRx試驗已完全招募完畢,並預計延長其期間。由 Dr Jeff Carroll於2017/10/15撰寫, Dr Tamara Maiuri編輯,原於2017/6/22發表。
Ionis藥品公司在2015年後期宣布關於第一個降低huntingtin藥物的臨床試驗-又被稱為基因沉默藥物。在一個令人注目的更新訊息中,該公司宣布兩個重要的里程碑:第一個是此試驗已完成招募受試者,此外會針對目前試驗中的自願者啟動一個開放性臨床試驗。雖然未給予任何保證,這對於此一重要計畫的未來而言是有益的。
快速複習何謂huntingtin降低
當HD基因於1993年被發現時,研究人員想到一個概念,就是把造成HD的原因給關閉。
降低huntingtin藥物:先前被稱為”基因沉默藥物”,能藉由通知細胞刪除來自huntingtin基因的”訊息分子(message molecule)”以降低變異huntingtin。要達到此目標的第一個重大進展大概是十年前,當時有數個老鼠試驗成功地降低了基因的活性。目標是降低造成蛋白質的來源基因-變異的huntingtin。降低了huntingtin能改善HD小鼠的疾病症狀。
這些降低huntingtin降低藥物的機轉類似-狙擊基因傳訊者。每個基因都是蛋白質的配方來源,但是基因與蛋白質之間,需要一個化學物質充當資訊傳遞者,用以複製基因的功能。將此傳訊者移除能破壞生產鏈,減少蛋白質生成。
Huntingtin降低藥物是由類似DHA的分子構成,DNA就是構成基因的物質。當基因的序列配對吻合時,這些化學物具有彼此緊密結合的能力。製藥者能設計一個分子,使其具有特定序列與huntingtin基因的傳訊者分子結合,而不會跟其他傳訊者結合。
當細胞辨識到傳訊者結合了一個分子,它會認為這是不正常而刪除這個訊息分子,進而將可降低蛋白質的濃度。
這些藥物分子有著各自的特徵。有些是RNA製成(用以製成傳訊者的物質),有些是由DNA製成(構成基因的物質)。
簡單介紹一下相關名詞。許多人,包括HDBUZZ的編輯,稱之為”基因沉默”藥物。這意味著我們試著將基因完全的關閉,然而這是不可能而且有害的。因此越來越多人會稱之為huntingtin降低藥物(huntingtin lowering drugs)。我們有時仍使用”基因沉默藥物”,這樣當人們想搜尋最新相關文章時,能藉由這個眾所皆知的名詞找尋到文章。
進行中的試驗
現行試驗是由Isis製藥公司進行,其公司位於加州,大概十年前開始從事HD相關研究。時至今日已有許多改變,例如公司名稱已於2015起改為Ionis。Ionis公司的藥物是種反義寡核甘酸(antisense oligonucleotide)。意味著它是經化學修飾的單股DNA,被設計與來自huntingtin基因的傳訊分子結合。
藥物本身有兩個名稱。起始被稱為ISIS-443139,而近期被稱為IONIS-HTTRx或簡稱HTTRx,起源自結合了huntingtin基因的縮寫HTT以及製藥業常用以指稱治療藥物的符號Rx。
(有趣的是,Rx字源不明,可能來自拉丁文字的recipe。)“開放試驗僅針對於現行試驗中的自願者”
Ionis的試驗是與倫敦大學(University College London)的Prof Sarah Tabrizi 合作,是第一次被應用於人體的huntingtin降低藥物。如同任何新藥的初次試驗,主要會聚焦在安全性的研究。
為了使藥物抵達大腦部位,HTTRx這一類的ASO藥物需要被注射到脊髓液。這被稱為脊髓鞘內注射(intrathecal injection)。儘管這聽起來很可怕,在其他針對腦部的疾病(例如癌症)治療當中是很常見的方式。相近的方式,例如腰椎穿刺或脊髓穿刺(lumbar puncture or spinal tap)常被使用,同時已有數百位HD的自願者藉此方式,捐贈具研究價值的脊髓液來幫助HD的研究。
現行的HTTRx 安全性試驗招募了具有早期HD症狀的病患。在廣泛的臨床評估之後,每位自願者每隔一個月接受四次藥物注射最後研究人員會再收集受試者的脊髓液。
此研究也設有安慰劑組,以幫助釐清試驗當中藥物與試驗過程的效果。試驗有著劑量遞增的設計,亦即起始時給予非常低的劑量,之後受試者逐漸接受較高的劑量。
最新消息
今日來自Ionis公司的新聞-自試驗開始後首次的正式消息有兩個,第一,受試者的招募已經完成。第二,公司將於現行試驗中,進行開放性臨床試驗階段。
完成受試者招募對任何試驗而言都是個重要的里程碑,對於這個研究而言尤其重要。此試驗有著許多的第一:第一個給予HD病患的ASO藥物、第一個使用脊髓鞘內注射於HD研究,而每一次的遞增劑量都帶來更強烈的希望以及更高的風險。
類似這樣的試驗,會有一個獨立委員會定期審視所有的安全性報告以了解是否有風險或是傷害的跡象。試驗完成了招募而病患開始進入試驗步驟,意味著即使在最高劑量,藥物的安全性看起來是不錯的。儘管先前已對病患進行全面性的安全檢驗,任何藥物都可能產生副作用,因此這是現階段我們最希望聽到的好消息。
在公佈的新聞當中有句話是這樣說:在1/2a階段當中,HTTRx試驗的安全性與耐受性數據分析支持它可以繼續接下來的試驗。這大大鼓勵了我們。
發展藥物就像耐力賽,它分成好幾階段,而每個階段需成功完成以進到下一階段。這份聲明對於下一階段而言是有利的,亦即HTTRx是否能減緩HD可能即將揭曉。隨著招募階段完成,Ionis將可設定試驗完成、發布試驗結果的時間表。試驗結果(Top line results)預計於2017年底發表。依過往經驗,此類試驗的結果不會一次公布。可能會先公布安全性結果,而關於以HTTRx治療以降低脊髓液當中huntingtin蛋白濃度,這個令人期待的”生物標誌物(biomarker)的結果,可能需較長時間以發表。
開放性試驗
現行的HTTRx試驗是雙盲設計,亦即有些自願者的四次注射的是無活性的藥物,而不管是病患或是試驗人員都不知道誰接受藥物、誰接受的是安慰劑。
在開放性試驗(open-label extension, 又稱 OLE)中,雙盲試驗中的自願者受邀接受進一步的藥物治療,每個自願者都接受活性藥物而非安慰劑治療,通常給予雙盲試驗中,已確認是安全的最高劑量。
Ionis公司早先曾說過,如果安全性試驗的數據看起來不錯,將可能進行開放性試驗。我們不想過度解讀這個簡單的聲明,但有鑑於執行一個開放性試驗對贊助商而言是所費不斐的,此聲明讓我們對於整個HTTRx計畫是樂觀的。
這個開放性試驗將僅針參與現行試驗中的受試者,並會在英國、加拿大以及德國相同的試驗中心進行。試驗期間長度與確切的設計內容尚未公布,Ionis與其合作夥伴, Roche製藥將會計畫他們的下一步。
感謝我們的英雄
開放性試驗的優勢之一在於,參與試驗的受試者在受試期間可獲得具有活性的藥物治療。受試者都是HD的家族成員,他們犧牲了大量的時間參與試驗,並接受了未曾有人使用過的脊髓液注射的藥物。
無論結果如何,這些自願者承擔了個人的風險,而且大部分的人是為幫助別人而非為了自己。對於這些英雄們我們獻上崇高的敬意。可以的話請幫忙在社群文章中轉貼此文章,感謝這些英雄。
下一階段為何?
“Ionis公司表示,此專案的下一階段,將會研究藉由IONIS-HTTRx降低了變異的huntingtin蛋白,是否能延緩疾病的病程。”
開放性試驗即將在幾個月內展開。安全性試驗中的自願者將由試驗中心聯繫,包括何時以及如何參與此開放性試驗。尚在參與雙盲試驗的受試者,將於完成現階段的試驗之後再參與開放性試驗。
如果未參加雙盲安全性試驗,將無法參與此開放性試驗。因此位參與過的受試者請勿跟試驗中心聯繫。
預估在2017年底,可獲得雙盲試驗的結果。即使一開始僅有關於安全性的數據,此消息對於HD家族成員而言仍是相當重要的。
之後在2018年初,可能有進一步的資料,例如HTTRx是否能降低脊髓液中huntingtin等資訊。
如果一切順利,下一個重大階段就是進行關於藥物療效的試驗,檢驗HTTRx是否能在長期試驗中,有效延緩病程。Roche製藥具有權利來決定是否要繼續進行藥物研發。如果一切順利,可能在未來幾個月就可知道好消息。
在一個對HD社群發布的公告當中,Ionis強調他們很希望能進一步研發此藥物,他們表示”當研究完成之後,下一階段就是檢驗是否能藉由IONIS-HTTRx來減少變異huntingtin蛋白,來延緩此疾病病程。”
目前我們尚未得知下一個大型試驗何時進行,推估可能時間點會在2018年底或是2019年初。儘管猜測何時進行、試驗規模尚言之過早,Ionis公司表示未來的研究將會是全球性試驗,當然也包過美國的試驗中心。其餘資訊HDBUZZ將會提供第一手資訊。
目前尚無最新消息,但是對於受到HD影響的家族成員而言,目前降低huntingtin的研究一切進行順利,是非常值得高興的。
HDBuzz的共同創辦者,ED Wild是Ionis HTTRx計畫的研究者,同時也是Ionis與Roche製藥的科學顧問。因此此文章是由Jeff Carroll撰寫。 Jeff Carroll曾與Ionis合作過ASOs議題,但未參與現在的試驗,也跟Ionis或Roche製藥沒有經濟上的關聯。Tamara Maiuri沒有利益衝突。