- [2020/9/3] 敘述有關令人興奮的新降低亨丁頓的工具
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(Exciting new Huntingtin lowering tool described)
從@SangamoTx與@CHDIfoundation得知一項新的令人興奮的降低亨丁頓的作品利用”鋅指(Zinc Fingers)”來中斷突變亨丁頓基因的表現。更多關於此令人興奮的新科技訊息在這裡。
由Jeff Carroll醫師於2019年8月5日撰寫,由Tamara Maiuri醫師編輯
一項令人興奮的用來對抗亨丁頓氏症的新工具已被描述。一家國際科學家團體已經發展一個全新、標靶的方法來降低突變亨丁頓蛋白。
亨丁頓遺傳學:從基因到蛋白質
亨丁頓氏症(HD)是因在DNA裡面一段特殊基因的基因改變 – 或突變所造成的。科學家稱此基因為亨丁頓(huntingtin)。就像我們細胞內其他片段的DNA,亨丁頓基因是由四個化學字母所組成,這些字母會以一個獨特的模式重複導致這些字母有獨特的功能。
不像是ASOs及siRNA瞄準RNA,ZFPs瞄準DNA.這四個DNA字母是來自其化學名稱的縮寫,”A”、”C”、”T”及”G”。每項HD個案是在亨丁頓基因最前端開始通過一長段延長的DNA字母”C-A-G”所導致。對於多數並未注定發展HD的人們,”C-A-G”碼重複約20次左右,然而我們還沒有完全了解原因是什麼。
HD的發生是當一個人從遺傳有40段”C-A-G”以上之疾病必將發生的人身上遺傳到一長段延長的”C-A-G”。需要注意的是每個人都有兩份不同的亨丁頓基因的版本 – 一個來自母親,一個來自父親。絕大多數的HD病患都有一段較少”C-A-G”的正常基因及一段較長”C-A-G”的突變基因。
包含亨丁頓基印在內,多數基因被細胞當作製造蛋白的指引手冊-微小分子機器用來協助細胞做他們的工作。所以細胞內有HD突變的人們,他們有兩種不同版本的亨丁頓基因,而這些指引告訴細胞去製作兩種不同版本的亨丁頓蛋白。
降低亨丁頓
現在HD研究世界主要的目標是調查”降低亨丁頓:的策略對於治療HD是否可以成為有效的方法。降低亨丁頓治療的目標是停止或減緩那些使用亨丁頓基因資訊來製作亨丁頓蛋白的細胞比率。
動物研究顯示若我們可以減少來自突變亨丁頓基因產生的亨丁頓蛋白的數量,我們可能擁有減少HD症狀的希望。很多藥廠公司使用大範圍的途徑來降低亨丁頓作為潛在治療HD的新方法。我們已有涵蓋一般降低亨丁頓的想法在這裡,而最近新的降低亨丁頓的藥物-ASOs訊息在這裡與這裡,而其他途徑在這裡與這裡。
現在ZFPs
生技公司Sangamo Therapeutics多年來研究另一種藉由基因打開或啟動來降低蛋白質的方法。他們的技術一來一種小型分子機器叫做鋅指蛋白轉錄因子(Zinc Fingers Protein Transcription Factors)。這有點冗長,我們簡稱它們為ZFPs。如同我們過去介紹過的其他降低亨丁頓技術,研究者運用ZFPs在HD的目標在於降低細胞內亨丁頓數量。
然而在基本概念相同,相較於現存降低亨丁頓技術,ZFPs運用有一點獨特的方法。現存降低亨丁頓藥物運用針對從DNA中讀取亨丁頓基因訊息到製作亨丁頓蛋白的中間步驟。基因的訊息首先從DNA中讀取並複製成極度相似的語言-RNA,然後再轉譯成蛋白質的語言。這中間RNA的訊息是現在臨床上降低亨丁頓的目標。
然而Sangamo與其合作者研發的ZFPs以一種很不同的方法來作用。我們細胞擁有一些帶有用來捉住特定DNA序列的極小螯的蛋白質(書呆子警報-這些螯是藉由一個鋅原子來保持,這也解釋了這個有趣的命名)。
「不像針對亨丁頓RNA目標的途徑,接受ZFPs治療的細胞永遠不會在最初階段因亨丁頓基因而開啟。」
ZFPs給HD?
多年來,研究者們致力於了解自然發生的ZFPs,希望能重新設計它們來黏住新的特定NDA序列。Sangamo一直是這領域的領袖且研發一系列的客製化ZFPs小工具用來針對大部分任何一種DNA序列。
為何做這個,客製化DNA綁定的螯的目的是什麼?那是因為我們可以在這些螯上附上不同的承載量,它們有一些會對接上的DNA做出一些有趣的事情。舉例來說,研究者們知道它們可以融合一些細胞停止訊息在鋅指上,用來阻止細胞來啟動特定基因。
最近一篇由CHDI基金會與全世界一批HD研究者大規模合作發表有關Sangamo致力於開發用於HD的ZFPs。經過艱苦的篩選後,他們可以開發新的ZFPs在基因內黏住亨丁頓基因並阻止其活化。因此,不像其他經由亨丁頓RNA途徑,經ZFPs治療的細胞在最開始就永遠不會開啟亨丁頓基因。
更好的事,此團隊能研發僅針對突變亨丁頓基因複本並完整留下正常複本的ZFPs。Sangamo檢測他們能力來區隔其中最短能造成HD的CAG (38 CAG重複)並留下正常亨丁頓複本。
在小鼠上有希望的結果
已證明他們新的ZFPs可以在細胞內專門關掉突變亨丁頓,團隊接著進行一些不錯的動物研究來了解他們的工具是否對HD似突變動物的大腦有用。廣泛而言,他們測試兩種不同HD模組的動物-一種是症狀快速發展,一種是更微妙長期變化。
在這兩組,ZFP傳遞到老鼠大腦並導致亨丁頓蛋白減少。它也幫助一些這些老鼠經歷的症狀,這與我們在HD病患中觀察到的有點相似。
像這樣檢測試驗藥物在老鼠上相當容易。研究者可以從動物蒐集腦部組織並集中研究,然而在HD病患不可能進行相似的研究,病患會相當暴躁若是你拿幾片他們的大腦。因從老鼠試驗轉化成人體是很困難的,團隊進行另一組試驗來決定ZFP治療是否在某些能在人們身上可檢測的方面有改善。
事實上,運用複雜大腦掃描技術,團隊可以觀察HD老鼠經ZFP治療的效益。這些完善的技術亦可對人有效,若我們要在人體試驗上檢測ZFPs,我們可以希望觀察到改善而不需要移除組織。
研究者可以融合某種細胞停止標示在鋅指,用來從接通的基因阻止細胞ZFPs有哪些危險與好處?
如同其他潛力HD治療,ZFPs有其優點及缺點。理論上而言,相較於之後嘗試清除RNA與蛋白質,它是完整從突變基因關掉蛋白質的較佳途徑。我們尚未完全了解哪些RNA與蛋白質種類對細胞有毒性,所以從閥門端關掉似乎是最佳途徑。
此外,由Sangamo與合作者們發表的資料顯示一個能很好區分正常與突變亨丁頓複本的能力。使突變亨丁頓複本沉默並保留其他複本理論上是更好的,因我們仍未了解降低正常複本的任何風險。
不利的部分,由Sangamo與合作者們研發的ZFPs是在DNA編碼的基因本身,必須傳遞到每一個我們想治療的細胞。運用傳遞基因來治療疾病通常認為基因治療。為了獲得HD有效治療,ZFP基因治療需要某些干涉。基因編碼的ZFPs需要經由病毒包裹並注射到大腦。
如同其他藥物,由Sangamo與合作者們研發的ZFPs可能有未預期的結果。在這種情況下,最簡單對ZFPs的顧慮是意外瞄準降低其他非亨丁頓的基因。團隊針對細胞此種可能性進行相當詳細的調查,但對於大腦裡的東西當然可能會更複雜。
最佳方式去了解這些ZFPs是否如同我們預期般有效是進行人體試驗。為了支持這項,Sangamo與肯定有專業與資源來執行此研究的日本藥物巨人-Takeda建立合作關係 敬請關注HDBuzz有關ZFPs與HD病患未來研究的任何公告。
帶回家
這個令人興奮的新研究在我們臨床上解決亨丁頓降低的箭袋裡提供了另一支箭。這項研究是非常有效地展開,並給我們留下良好的姿態來考慮人類臨床試驗來測試ZFPs。非常興奮期待世界上傑出科學家持續發展治療HD的途徑。
相較於其它我們期待測試HD患者的降低亨丁頓途徑,這些新ZFPs看起來能提供令人興奮的好處。敬請關注HDBuzz為亨丁頓降低治療的更多報導!
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