- [2018/2/24] 專家回答:對於舊研究目標的新興趣(New interest in an old target)
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在小鼠身上發現的具有希望的結果,提供了mGluR5拮抗劑帶來了新希望。由Dr Jeff Carroll於2018/1/30撰寫,Dr Tamara Maiuri編輯。
最近一個在小鼠身上關於CTEP藥物的研究,顯示此藥物對於小鼠身上改善類HD症狀有助益。這是個驚喜,因為它顯示了一個被了解的大腦路徑,對未來HD研究可能有所幫助。
忙碌的大腦細胞
亨汀頓舞蹈症是由細胞中被稱為HTT,或是我們較常稱為HD基因的突變基因引起。此基因在每個人的身上的細胞都有,而HD僅在某些This gene腦細胞功能異常時產生,最終凋亡。
神經元的工作就是藉由不同細胞間傳遞化學物質,與其他神經元進行溝通。為何一個可以在全身細胞發現其產物的基因,僅會導致腦中某些細胞產生病變?老實說沒有人確定,但是脆弱的腦細胞,被稱為細胞元的腦細胞,具有多種特殊性質可能是導致它們脆弱的原因。
這些特徵中最重要之一就是我們的神經元被特化成僅執行一項工作。此工作就是在細胞間,透過傳遞微小化學物質與其他神經元溝通。就是這種來回的化學震盪,讓大腦能獲得訊息、處理它以及產生我們的行為。
這種化學通訊-正式名稱為神經傳遞(neurotransmission ),不僅重要而且耗費大量成本來進行。腦中的神經元會持續努力,以驚人的速度然後能量。你的大腦僅佔你體重的2%,但是消耗了25%的血糖。為了我們的日常生活,在能量方面,我們可憐的小神經元基本上每天在進行馬拉松。
相當令人興奮的發現
神經元間的通訊依賴著漂浮於神經元間空隙的微小化學物質。因為這些神經物質在被稱為神經元的腦細胞間傳遞訊息,科學家稱之為神經傳導物質( neurotransmitters).
腦中最重要的神經傳導物質稱為麩胺酸(glutamate)。在我們大腦中,麩胺酸會在接觸時活化或是刺激神經元。對於HD而言非常重要 – 許多研究人員相信HD或許會經由一種被稱為”興奮性毒性(excitotoxicity)的過程所引起。這名稱聽起來難以理解,但其概念相當簡單 – 神經元被過度刺激時會受損,最終導致凋亡。
“在能量方面,可憐的小小神經元基本上需要每天跑馬拉松以維持我們的日常生活”
這有點像我們的聽覺 – 我們的耳朵擅長於檢測環境中的噪音,但是如果我們位處於巨大噴射機起飛時的旁邊,其巨大聲響會讓我們聽力受損。許多科學家相信有變異HD的人們腦部深處的某些神經元,會經歷過類似上述巨大噴射機的影響,也就是被過度刺激後凋亡,進而引發HD。
基於這樣的概念,在2000年代中葉,有一些研究者會以阻斷一種特別麩胺酸受體的藥物,稱為mGluR5,投與在HD小鼠身上,他們發現對小鼠症狀有顯著改善。阻斷麩胺酸受體的藥物就類似過度興奮神經元的耳塞。
短期結果
因為這概念對於腦部疾病的研究人員相當具吸引力,製藥公司開始研發大量能阻斷麩胺酸受體的藥物,包括mGluR5。
製藥業巨頭諾華公司事實上曾進行一項試驗,給予HD患者一種稱為AFQ056的阻斷mGluR5藥物。試驗僅有短短的32天,主要目的是觀察藥物是否能改善HD患者的動作症狀。
短期來看,該藥物並未有效改善。因此諾華公司終止了對於AFQ056對於HD的研究。
阻斷麩胺酸受體的藥物有點像過度興奮神經元的耳塞然而,對於延緩興奮性毒性以治療HD的想法並未就此消失。有一群研究人員仍然相信,只要方法正確,阻斷興奮性毒性對於HD的治療是有幫助的。
長期結果
近期由渥太華大學(University of Ottawa)的Stephen Ferguson試驗室進行了一個試驗,研究的藥物是被稱為CTEP的mGluR5A阻斷劑,他們認為在HD老鼠模型或許有所幫助。 他們執行了一個設計良好的試驗,包括針對大量的小鼠以兩種方式來試驗 – 短期治療 (一週)或是長期治療 (三個月)。
根據研究人員所認為興奮性毒性是如何運作的,以像是CTEP藥物的治療,可能要較長時間才會顯現效益。如果這是正確的,AFQ056的人體試驗有可能是因為試驗時間太短,進而無法看到效果。
藉由比較短期以及長期用CTEP治療HD小鼠,Ferguson的團隊能更仔細的研究此問題。
他們觀察到以CTEP長期治療的HD小鼠,明顯的比短期治療組有所改善。同樣的,以CTEP治療的小鼠在思維測試中也有明顯改善,而慢性治療能有更大的助益。
“以CTEP這類藥物治療時,需要較長時間顯示其效益.”
試驗結束後,Ferguson的試驗室檢驗的所有小鼠的腦部。HD小鼠的腦部就像HD患者一樣,堆積了顯微鏡下可見的細胞垃圾塊(clumps of cellular garbage)。以CTEP治療的小鼠腦部除了細胞垃圾塊數量有減少,被稱為細胞自噬作用(autophagy )的細胞垃圾清除系統也有增加的現象。
重燃樂觀
上述的結果顯示CTEP此類mGluR5阻斷劑,對於HD小鼠的症狀有改善效果。長期治療的效果比短期治療效果好的事實,顯示對於HD患者而言,值得以比諾華公司第一次試驗更長的時間來研究此類藥物。
這個執行良好的小鼠試驗顯示HD動物模型的有用性,因為我們可以先以動物試驗來測試我們對於治療的想法,如果在HD患者身上測試的話會比較昂貴而且會面臨一些道德議題的挑戰。Ferguson試驗室也開放此研究成果給HD研究領域。