- [2018/1/9] 專家回答:關於降低huntingtin的臨床試驗
-
在一個英國HD協會( UK HD Association)主導的問與答當中,Ed Wild教授回答關於近期發表的臨床試驗的問題。由Dr. Ed Wild於2017年12月18日撰寫,Dr. Jeff Carroll編輯。
於2017年12月11日發表的研究新知,是由倫敦大學學院(University College London, UCL)的亨汀頓症中心的研究團隊帶領,對於HD的治療領域向前跨了一大步,同時也引起HD社群詢問眾多的問題。Ed Wild教授代表英國HD學會回答了一部分問題,幫助現在或是未來可能受到HD影響的人們了解相關新聞代表的意義。
Ed教授致詞
感謝各位精彩的提問。這證明了對於此社群的奉獻與決心,因為有這麼多深思熟慮以及深入的問題。我會竭盡所能回答。在作為HTTRx計畫的顧問與研究者的同時,我並非代表Ionis公司,羅氏公司(Roche)或是UCL,而是作為HDBuzz的共同創辦人以及HAD的科學顧問的身分。我的回答不能作為醫療建議。希望你們會覺得對你們有所幫助。
“必須先釐清:關於IONIS-HTTRx 能降低變異huntingtin蛋白的新聞非常棒,但是它並不是治癒藥。 照片來源:亨汀頓研究團隊(Huntington Study Group)
現行的藥物治療是否能治癒已有HD的人們?我知道它可減少HD蛋白,但對於已受到傷害而未給予藥物的人們是否有效?或是說清除蛋白是否是有幫助的? - Jodie發問
以及
這療法是否能幫助已有HD或是剛發病者? – Mark發問必須先釐清 – IONIS-HTTRx能減少變異huntingtin蛋白的新聞是很棒的消息 – 但是他不是治癒藥。一般來說,我認為應將之視為是一種有效的治療,因為治癒藥意味著極高的標準。我們不能治癒HIV或是糖尿病,但是藥物的進步能將這些疾病變成可以控制的情況。病程會緩慢的發生,我們需要長期的堅持下去。
也就是說,我們的確認以IONIS-HTTRx來降低變異huntingtin蛋白濃度能帶來正向的差別,而且即使已經產生HD症狀。但是在執行更大型、長期的臨床試驗之前,我們不知道實際的結果。在這個剛結束的臨床試驗中,受試者僅接受三個月的治療,對於此藥物是否能延緩HD病程而言時間尚嫌太短。
在HD的病程中,有些神經元已經失去、有些存活但是功能不佳。我們無法替換已失去的神經元,但是我們希望此藥物能有助功能不佳的神經元功能變好。
越早治療,我們越能看到效益。但不幸的是,即使我們在早發性HD看到延緩或是症狀改善,最後似乎仍有些因素導致藥物無法帶來顯著效益。因此我們只能藉由招募更多受試者,進行更長期的研究才能知道得更多。
關於使用此療法於願意嘗試的患者,下一步地規劃為何?會如何進行以及何時進行?– Arnar發問
以及
現在是否會在更多受試者身上進行試驗?如果會,何時會規畫?– Steve發問下一步就是更久、更大型的臨床試驗來測試藥物的效果 – 也就是它是否能延緩HD的病程?此試驗正在規劃中,我們期待羅氏公司能在接下來幾個月中發布訊息。如果你有HD或是具有風險者,我有幾個建議:
- 確定你有定期接受HD臨床醫師的診療,如果醫師對於研究有興趣 – 不管直接或是支援自願者到其他臨床試驗中心參與。
- 簽署參與ENROLL-HD試驗(詳細資料請見enroll-hd.org網站). 該試驗被用以招募數據以供臨床試驗之用,當團隊開始招募受試者時,該資料庫會最先被參考。
- 好好照顧自己。接下來的臨床試驗可能長達一年多的時間,當你身體狀況越健康,越有機會參與下一次的試驗。保持回醫院、診所回診,持續接受精神科、復健科、語言或是言語治療。保持活力,好好的持續運動以及飲食。如果你的HD狀況惡化,或是有任何新的藥物問題產生,盡早尋求醫療協助。
你覺得此藥物何時能提供給經測試後,顯示有效或是延緩症狀的人們? – Sophie發問
以及
參與臨床試驗的規定為何,以及會招募有多少受試者?– Maria發問
我自己的猜想,下一個大型試驗會於2018年下半年或是2019年年初開始。聽起來還很久,但是規劃一個臨床試驗需要許多試驗中心以及上百位受試者,這是個龐大的計畫。羅氏公司,Ionis公司以及研究人員會盡快規畫下一階段的計畫。
我想我們可預期該試驗從起始到結束,至少需進行三到四年。這聽起來同樣是不短的時間,但是對於了解這個藥物是否顯示其效果而言是必要的。最糟的狀況就是試驗設計得太短,結果得到負向的結果。
往好處想,如果藥物效果超乎預期的好,臨床試驗可能可以短一些。
如果結果是好的,羅氏公司會申請藥品許可證來上市,這可能需要五到六年的時間,如果有其他阻礙甚至需要更長的時間。必須坦承,科學家往往會過於樂觀以致低估了相關計畫的時間。如果時間遠長於我的預期的話,先跟各位致歉。如果真的時間超出預期,絕對不是我們沒有盡全力。
最後,必須跟各位說,臨床試驗的結果可能顯示藥物效果不好,也就是藥物無法延緩HD病程。這將是個壞消息,而我們會努力找出原因以及看看有甚麼可以再努力的 – 但是這不會影響到,針對基因跟蛋白的研究是對抗HD正確的選擇。
很好奇對於早發性HD (JHD)的效果– Tyler發問
現行試驗招募的最低年齡是25歲,因此沒有JHD的病患參與。JHD患者身上有同樣的蛋白質,因此如果藥物對於較晚發作的HD有效,對於JHD患者理論上也是有效。不過,JHD的病程是更激烈的,年輕患者的腦部對於副作用可能更加敏感,因此即使藥物有效,可能難以治療JHD。我只能承諾對於幫助JHD的患者,會是每個參與的研究人員首要的目標。已在試驗中的病患是否會持續接受治療?– Laura發問
是的。現行已結束的試驗中的46個自願者,將被邀請參與開放性標籤設計的延長試驗(open-label extension, OLE),又稱為OLE。所有OLE的受試者,將會定期接受有效藥物治療 – 沒有人會接受安慰劑的治療。原因有三個:- 感謝這些受試者冒著風險參與這個藥物第一個人體試驗。每一個參與HD試驗的人都是幫助改變世界的英雄,而這46位受試者甚至可以說是代表HD的社群,承擔著最大的個人風險。
- 為了盡快獲得更多關於藥物長期安全性的數據。
- 因為受試者通常無法參與在同一個計劃中的不同階段,所以這46位受試者可能無法參加下一個階段的臨床試驗。
“下一步是一個更長期、大型的臨床試驗,用以測試藥物的效果- 也就是藥物是否能延緩HD病程?”
我想許多人沒有接受基因檢測,因為如果是陽性,你也無法改變甚麼。如果你不在試驗開始前接受基因檢測,它是否會影響到你多快接受治療呢? – Ruby發問
接受基因檢驗是個尖銳的個人問題,我不想以任何方式動搖或是說服任何人。在跟你所愛的人或是遺傳諮詢師討論時,要考慮到各種利害得失。
下一個大型臨床試驗主要招募已經有HD症狀的人以及基因檢測是陽性者。但是之後的研究,可能會針對基因檢驗陽性,但是尚無症狀者,以了解藥物是否能預防發病。病患可能需要了解自身基因的狀況,已參與此預防性臨床試驗。
我不知道距離該試驗還要多久,因為這要依據下一個試驗進行的狀況。
本周發布的公告並非被檢驗的理由。當預防性的臨床試驗被宣布進行,而且研究單位要求你必須接受測試才能參加時,如果你仍想參與,這時你才需要進行接受諮詢以及決定接受檢驗。
現在你可以做的就是,協助HD研究以及將你的名字列入想參加將來試驗的名單當中,既便你尚未接受檢驗。不管是有風險或是未接受檢驗的HD家族成員,都可以到Enroll-HD網址註冊: http://enroll-hd.org。
在病程的哪個階段可以給予藥物?舉例來說,是否能在出現症狀之前就給予,以作為預防措施?就我的認知(請原諒我,如果我誤會了),因為蛋白質會在大腦的病程中逐漸累積,如果沒有累積,此藥物是否有效? – Nicky發問
我們預計下一個試驗是針對具有早期HD的人,但是也開始著手構想試驗來檢視藥物是否能預防沒有症狀的人發病。這個絕對是我們的目標。我們不知道要多久之前給予以產生效果,不過我想我們能藉由監測脊髓液中蛋白質的濃度,以及其他方式(例如生物標記)來做為試驗的指標。不過這些都必須要臨床試驗中進行檢測。
我了解此試驗確定了藥物的安全性以及初步表明藥物可能有效。下一階段是否會針對它在體內的持續性,來了解需要多少濃度的藥物?例如說一年以腰椎穿刺方式施打藥物可能可以接受,如果要每週施打可能就無法接受! – David發問
每一個參與的人都想了解在最少的腰椎穿刺次數下,能提供有效濃度。我期待將來的試驗能針對不同的議題進行,但是我們尚不知道會是哪些議題。
我很有興趣知道,下一個階段的臨床試驗是什麼,以及每個階段所顯示的何時能上市的樂觀與悲觀的估計。另外它是否可能提早以恩慈療法或是擴張性使用給予呢? – Jennifer發問
如果HTTRx確實能延緩HD病程,我想它會獲得NHS的核准為處方藥物,我樂觀的估計是5~6年的時間,悲觀的估計大概需要10~12年。其他人可能給你更多或更少的數字。當然如果試驗的結果是不好或是令人失望的,情況可能又會有不一樣的變化。
但是請記住 – HTTRx並非唯一被發展來治療HD的藥物 – 它只是我們最為興奮的一個。有許多方式可達到降低變異huntingtin的物標,預計很快就會進行新的試驗,有些則是已經在早期試驗階段了。此外,有一些藥物被發展與測試以其他方式來延緩HD的發病,例如幫助大腦能在變異huntingtin蛋白的存在中,保有正常功能。
我想關於擴張性或是恩慈療法的臆測尚嫌太早 – 首先我們需要釐清藥物是否有效,如果有效的話盡早拿到許可證。
此試驗是否能以倫敦為基地?或是會包含其他試驗中心?– Michela發問
尚無關於臨床試驗中心的訊息公布 – 除了下一個試驗會包括美國的試驗中心。但是我期望它可以是一個多國的試驗,當然我還是很有興趣能將倫敦或是英國其他試驗中心包含在內。
我幾週前參加了Enroll-HD。如果/當新的基因療法可行,是否需要基因檢驗來測試自己CAG?如果已經已被抽血作為Enroll-HD受試者是否足夠,如果被確診基因突變,或是需要另外單獨的血液檢驗? (I recently joined Enroll-HD a few weeks ago. If/when this new gene treatment becomes available, must one have the blood test to determine one’s CAG? Or if one’s blood was taken as an Enroll-HD patient will that suffice, if it is determined that they are positive for the mutation, or must they have a separate blood test done?) – Gabby發問
你在Enroll-HD的血液檢驗不會透露給你或是你的Enroll中心。只有你經過臨床諮詢後,接受臨床檢驗所提供的結果能決定你是否能參與未來的預防性試驗。請參考我針對Ruby發問的回答,本週發布的公告對於是否接受基因檢驗的意義。(簡單來說,不要因為這個公告就接受基因檢驗!)
如果是晚期的HD患者,例如說我的丈夫,是否有可能作為參與這個藥物試驗的自願者呢?– Joyce發問
公民權利運動者,Fannie Lou Hamer曾說過”沒有人是免費的,直到眾人皆是自由的”(“Nobody’s free until everybody’s free”)。參與HD研究者都希望治療對於所有人是有效的,同時不會停止嘗試,直至HD不再是任何人的問題。
但是殘酷的現實就是即使HTTRx有效,它也無法回復已失去的腦細胞。
我們希望盡可能的廣泛性測試藥物,或許能獲得意外的驚喜。但是下一個大型臨床試驗希望針對早期HD症狀的人,因為這樣才能有效檢視是否能延緩病程。
不論我們如何努力嘗試,最後可能有些人的病程太晚,例如您的丈夫,我必須說聲抱歉我們來不及即時給予幫助。
我兄弟在試驗的資料庫中,他是否會接受這個治療呢?– Leanne發問
列入有興趣的臨床試驗受試者資料庫是很重要的一個步驟,但是無法保證將來能參與臨床試驗。目前我們尚不知何時會進行下一個臨床試驗,或是會招募何種患者。我建議你轉告你兄弟我的三個建議以增加參與機會。如果他無法參與這個藥物下一個是驗,他可以考慮參加其他試驗與研究 – 對於盡快取得進程而言是非常重要的。
治療是否能平價到每個人負擔的起,不會因為NHS的花費而受限?– Dawn發問
我只能說現階段關於花費的想法都尚嫌太早。發展與測試新的藥物,特別是像HTTRx此種新型的藥物,都是非常昂貴的 – 但是反過來說,照顧HD的花費以及生產力的損失也是花費甚鉅。一家公司研發的藥物如果貴到無人負擔的起是很沒意義的 – 這是個很差勁的生意。我不專業的預測是我們能期待一個具意義的指標性價格,接著醫療照護採購商與NICE間進行談判以得到一個可行的藥物價格。我們可能需要一起努力來確保決策者理解HD治療中未被滿足的部分 – 不過問題在於我們尚不知道藥物是否能有效延緩病程。
這療法對於小腦萎縮症17型態(spinocerebellar Ataxia type 17, SCA 17)是否有效(類HD第四型, Huntington’s like 4 )– Elaine發問
IONIS-HTTRx 只有減少huntingtin蛋白,所以恐怕它不會針對SCA 17。雖然此兩種疾病很像,但是它們是由完全不同的蛋白所造成的。HTTRx所屬的新的藥物種類,ASO藥物,理論尚能被設計來針對任何蛋白質,所以將來的研究計畫可能會包括SCA 17。
Ed教授是Ionis公司與羅氏公司HTTRx計畫的的研究人員以及顧問,但並非代表這兩家公司來回答這些問題。