- [2017/6/22] 確認亨汀頓舞蹈症”基因沉默”臨床試驗開始進行
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Ionis公司表示,關於HTTRx的臨床研究-試圖減少huntingtin的研究,已經完成招募並準備延長試驗。
由 Dr Jeff Carroll於2017年6月23撰寫,Dr Tamara Maiuri編輯Ionis藥廠在2015年底,開始第一個關於降低huntingtin藥物(又被稱為基因沉默藥物)的臨床試驗。 近期該公司宣布了兩個重大訊息: 第一個訊息是已完成此臨床試驗參與人員的招募,第二個訊息是在目前的試驗中加入開放臨床試驗( open labelextension)。盡管公司未給予任何保證,但對於此一重要的計畫而言具有重要意義。
回顧何謂降低huntingtin
當HD基因在1993年被發現的時候,如何關閉造成HD的致病機轉是研究人員提出的治療方案之一。
降低Huntingtin藥物 - 早先也被稱為”基因沉默藥物”) – 能藉由使細胞刪除huntingtin基因所傳來的訊息分子,進而減少huntingtin濃度此方案第一個重大進展出現在十年前,有幾個小鼠試驗成功降低了基因的活性。藉此減少了突變基因產生的huntingtin。相關研究顯示減少huntingtin改善了HD小鼠的症狀。
這些降低huntingtin的藥物的作用機轉都是藉由中止基因傳訊物質達成。基因相當於製造蛋白質的說明書,而基因與蛋白質間會存在著所謂的傳訊物質,作用是複製基因的資訊以生成蛋白質。藉由移除傳訊物質,能破壞蛋白質的生產或是減少其濃度。
降低huntingin的藥物是由近似DNA的分子所製成,而基因是由DNA所構成。如果基因排序非常吻合,這些化合物質能緊密的彼此結合。研究人員能設計出特定序列的分子,使其僅會與huntingtin基因的傳訊物質結合而不會與其它傳訊物質結合。
當細胞看到傳遞物質附著了藥物分子,它會認知為異常現象進而將此傳訊物質刪除。最終可降低蛋白質的濃度。
藥物分子來源各異,有些是由RNA(傳訊物質所製成),有些是由DNA(我們的基因所製成)。
關於這個議題,許多人-包括HDBuzz編輯群,將此類藥物稱為”基因沉默藥物(gene silencing drugs)”。起因於我們嘗試將變異基因的功能完全關閉,然而這是不可能同時可能是有害的。因此我們會將其稱為”降低huntingtin藥物(huntingtin lowering drugs) ”。有時我們還是會使用”基因沉默藥物”此名詞,以便其他人搜尋時能更快找尋到相關文章。
近期臨床試驗
Ionis藥廠總部位於加州,先前的名稱為Isis藥廠。大概十年前開始投入HD的研究。Ionis的藥物是一種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide),又稱為ASO。它是一種單股、化學處理過的DNA,被設計來附著於huntingtin基因的傳訊物質。
此藥物擁有兩個名字,最初名稱是 ISIS-443139,之後改稱為IONIS-HTTRx 或是簡稱為 HTTRx – HTT代表著huntingtin基因的縮寫,而Rx在醫藥界意指著治療或是處方。
“開放性試驗( open labelextension)僅會針對現行試驗中的自願者進行。”
Ionis的試驗是與 Prof Sarah Tabrizi of University College London合作,是第一個使用降低huntingtin藥物於人體的試驗。如同其他新藥物的第一個臨床試驗,此試驗會聚焦於藥物的安全性。
為了達到腦部,ASO藥物(例如HTTRx)必須透過針管打入脊髓液當中。也就是所謂的脊髓鞘內注射(intrathecal injection)。儘管這聽起來很可怕,這是常用以治療其他疾病(例如癌症)的腦部症狀的方法之一。透過腰椎穿刺等流程,來自HD家庭的數百名自願者捐贈了價值非凡的脊髓液來幫助HD研究。
現行HTTRx安全性試驗招募了有HD早期症狀的患者。經過臨床評估之後,每一個自願者每個月會接受四次藥物注射,接著收集脊髓液。
試驗中也設計了安慰劑組,介意區別藥物作用與試驗作用(例如注射的過程)帶來的效果。
試驗也有劑量遞增(dose escalation)的設計:起始的時候給予低劑量,之後逐漸增加劑量。
新的資訊
Ionis提供了自試驗進行以來第一次的訊息更新 – 帶來了令人樂觀的消息。此訊息包含兩個重要的公告。第一,現行試驗的招募已經完成。第二,公司將為現行試驗推出開放臨床試驗( open labelextension)。
對於臨床試驗而言,完成招募是個重要的里程碑,對於這個試驗而言更加意義非凡。此試驗有著許多的第一:例如第一個使用ASO藥物於HD病患,第一個利用鞘內注射在HD治療 – 每一次的劑量提升意味著更好的效果以及更大的未知風險。
在這樣的試驗中,會有獨立專家委員會定期審視安全性數據以及相關風險或是傷害的跡象。在此機制下,完成招募的此試驗顯示,即使在最高劑量,藥物的安全性數據看起來是不錯的。
儘管在進入病患之前已進行全面性安全性檢驗,任何藥物都可能產生副作用,因此在此階段能聽到這訊息是我們最希望的好消息。我們非常讚許新聞中的這段訊息:IONIS-HTTRx在第1/2a階段試驗的安全性與耐受性數據,足以支持研究繼續發展下去。
發展藥物就像接力賽 – 每個人需要在每個階段成功,才能順利進行下一階段的起始。這個公告對於下階段是個好的消息 – 評估HTTRx是否能降低HD的試驗可能就在眼前。試驗的招募完成後,Ionis可規劃試驗完成與揭露結果的時程表。試驗結果( “Top line results”)預期可在2017年年底揭露。依據我們的經驗,類似這樣的試驗的結果通常不會立即全部揭露。首先應該會先公布安全性數據,至於HTTRx是否能有效降低脊髓液中huntingtin蛋白可能會需要較長時間。
開放性試驗(An open-label extension)
進行中的HTTRx試驗是採取雙盲的設計:有些自願者接受的是不含藥物的注射,而這些自願者與研究人員都不知道哪些人接受的是含有藥物的注射,哪些人是接受安慰劑的注射。在開放性試驗中(又稱OLE),雙盲試驗中的自願者會受邀接受進一步的藥物治療,在此階段每一位自願者均接受真正藥物的治療,而給予的劑量是在雙盲試驗階段中顯示安全的劑量。
Ionis公司曾表示如果安全性的數據有好的結果,可能會進行開放性試驗。在這個簡單的聲明中我們無法過度解讀,但是考量到進行開放性試驗對於開發者而言是高成本的,因此我們可對於HTTRx試驗信心以待。
此開放性試驗僅會招募現行試驗中的自願者。亦即會在英國、加拿大與德國相同的試驗中心中進行。關於開放性試驗的時間長短與內容設計等細節尚未公布,Ionis公司與其合作夥伴羅氏藥廠公布的時候也會提供下一階段計畫的相關資訊。
感謝我們的英雄們
此開放性試驗的好處之一是提供給有參與現行試驗的自願者,確保他們能接受真正的藥物治療。參與現行試驗的自願者都是來自HD家庭,他們犧牲了大量的時間參與試驗,同時接受了以前未曾在人體進行的以脊髓液注射的治療方式。後續的試驗中,他們會接受比現行試驗更高的劑量。無論結果如何,這些自願者願意承受相關風險,許多人是出於幫助他們的動機參與。我們非常感謝這些英雄的勇敢與付出,歡迎各位在社群媒體中幫忙轉貼此文章以向這些英雄們致敬。
下一階段為何?
Ionis公司表示,此專案的下一階段將是進行一項研究,以了解藉由IONIS-HTTRx降低突變huntingtin蛋白,是否能減緩HD的病程。開放性試驗將會在幾個月內進行,研究單位將會跟安全性試驗中的自願者接觸,並告知參與OLE試驗的相關資訊。
同時這些參與者將繼續進行現行的雙盲試驗,並於完成試驗後才會進入開放性試驗。
須注意的是,如果不是參與雙盲試驗的受試者,將無法參與開放性試驗。
在2017年底,我們將可知道關於雙盲試驗結果的官方公告。對於第一階段僅公布安全性數據而言,請不要覺得失望。因為安全且耐受性良好是參與試驗的HD家庭成員最希望知道的訊息。
隨後在2018年年初,可能會有更多試驗結果的訊息公布,例如HTTRx是否會降低脊髓液中huntingtin濃度等。
如果一切進行順利,下一個重大的消息可能就是公司會籌備關於效果的試驗,試驗HTTRx長期使用是否能減緩疾病病程。羅氏藥廠目前擁有權利,依據自己的決策來決定是否要接管藥物的發展以及進行相關試驗。如果順利我們會在幾個月內聽到相關訊息。
在一個針對HD社群的公布當中,Ionis公司表示當試驗接近完成的時候,此專案的下一步計畫就是進行關於效果的試驗,以了解藉由IONIS-HTTRx降低huntingtin,是否能降低疾病的病程。
目前尚未得知下一個大型試驗何時進行,推估最快可能是在2018年底或是2019年初。而關於何時進行、招募多少病患或是在何國進行尚未知道,但是Ionis公司表示未來的研究專案將會是全球性(包括美國),如果有新的資訊你將可以在HDBUZZ網站得知。
對於因HD受影響的家庭而言,目前尚未有突破的發展,但是關於這個降低huntingtin的專案而言,現有資訊多是正面的。