- [2017/5/22] 2017年亨汀頓舞蹈症國際診療大會-第一天會議內容
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翻譯自2017/4/27HDBUZZ網站," Huntington's Disease Therapeutics Conference 2017 - Day 1"一文,https://en.hdbuzz.net/238
HDBuzz摘要了2017年亨汀頓舞蹈症國際診療會議(Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2017)第一天會議內容- 由Dr Jeff Carroll撰寫於2017年4月27日,Dr Ed Wild編輯
一年一度的亨汀頓舞蹈症國際診療會議於馬爾他舉辦,大約有350位來自世界各國亨汀頓舞蹈症(HD)的專家聚集在此,共同討論最新的研究發展。HDBUZZ也即時透過Twitter以及網站文章分享相關資訊。
由大數據獲得的重要訊息
第一位演講者是來自Cardiff大學,專門研究基因對於疾病影響的Leslie Jones。Jones對於基因變異如何影響HD患者的發病時間感到興趣。她是GeM-HD研究小組的成員之一,該小組於2015年也發表了一篇具有里程碑意義的文獻。基因變異對於HD發病時間的影響與另一種疾病小腦萎縮症(spinocerebellar ataxia, SCA)相同。如同HD,某些類型的SCA也是因為C-A-G核甘酸片段過度重覆所造成(位於與HD不同基因當中)。這些過長、重覆的C-A-G片段會導致細胞難以準確複製。結果就是在複製、修復DNA過程當中,造成原先過長的C-A-G片段會變得更長。在GeM-HD研究當中最主要的發現就是DNA修復基因的突變會影響HD症狀的發作時間。HD的研究人員因此需要開始了解關於DNA修復的過程。
來自UCL的Davina Hensman Moss是研究基因變異如何影響HD發病時程的重要成員之一。我們常常以”發作”來描述HD的病症產生時點,但是HD的發病過程其實是漫長而且緩慢的。Moss藉由TRACK-HD試驗獲得的資訊來了解發病過程如何產生。藉由TRACK-HD試驗提供的資訊,Moss建構了一個複雜的HD病程電腦模型。她提出了一個聰明的問題:HD病程較快(或是較慢)的病患是否有相關聯的基因差異性?
他們研究了TRACK-HD試驗中具有不尋常病程的受試者基因型。研究人員發現HD基因以外的基因差異會影響HD症狀病程的速度。Moss觀察到DNA 修復基因的變異改變了HD症狀病程的速度。這個明確的證據顯示了DNA修復的過程對於HD病程有重要的影響,但是尚未充分了解其中的細節。因此關於幫助細胞準確複製HD基因當中CAG片段的研究變得非常重要。感謝許多參加試驗以及提供DNA的HD社群人員,讓相關研究得以進行。
Davina Hensman Moss發現了造成HD基因變異更不穩定的基因差異性
來自UBC的Chris Kay演講主題是關於另外一種基因變異類型-HD基因序列本身的變化。Kay正定位HD基因當中,CAG區域以外一個微小變異。Kay已經發現了有一些的變異,比沒有過度重覆CAG片段重覆的HD基因而言,會更常出現在有過度重覆CAG片段的HD基因當中。這有助於了解關於HD導致CAG片段重覆的歷史起源以及世界分布的情況。這資訊同時也提供了研究人員一個有趣的方向,希望能藉此選擇性的降低變異HD基因的濃度。
來自Inserm機構的Christian Neri正在研究一種稱為FOXO的蛋白質以及它在HD中的角色。FOXO能幫助腦細胞來面對”壓力”,科學家所謂的”壓力”是指會造成細胞難以正常運作的因素。FOXO控制了與多能提供細胞存活與面對壓力的機制。
Matthias Mann是研究”蛋白質體學”領域的先驅。這種技術能使科學家在同一時間準確的測量成千上萬蛋白質的濃度。絕大部分細胞的工作是由蛋白質來完成而非基因,Mann的團隊發展出可有效測量蛋白質的工具,藉由這些方法得以試驗與發現新的追蹤HD病程的方式。
“这项发现要感谢参与研究和贡献自己DNA 的几千名HD社区成员”
頭號公敵:變異亨汀頓蛋白質(huntingtin)
來自MGH的Marcy MacDonald的工作專注在HD基因的變異。MacDonald是GeM-HD研究小組的主要成員之一,他們嘗試定位影響HD症狀病程的基因變異。藉由研究超過7,000多人的DNA,小組已發現一種新的變異會影響HD的病程。這種新的變異極為罕見,是能藉由收集上千位自願者的資訊才能發現
來自U. Glasgow的Darren Monckton則是對於HD基因的CAG重覆序列有興趣。我們自1993年起已經知道HD基因當中CAG過度重覆會導致HD。最近Monckton與其他研究者發現細胞中的CAG序列重覆會隨著時間而增加。Monckton的研究團隊利用一種新的定序技術來研究1000多位HD病患的CAG序列。他們希望藉由CAG序列中罕見的變異,有助於了解為何CAG序列會變得更長。Monckton發現先前Dr. Hensman Moss所提及的DNA修復基因,會影響CAG重覆序列的大小。(參考資訊:在基因檢驗中的CAG計數事實上是平均數,因為不同細胞所包含的數量會有些許不同)。關於為何有些人病程比較快,有種理論是CAG的重覆數目可能在脆弱的腦細胞中會增加。基因學家將CAG重覆序列稱為”體細胞的不穩定性”。了解這種不穩定性是一種重要的議題,因為或許可藉由減少不穩定性以幫助腦細胞存活更久。減少不穩定性同時也可能可預防CAG重覆序列會增加並且遺傳給下一代。
來自UNC的Kevin Weeks則是對於RNA有興趣,RNA是細胞中,藉由傳遞DNA訊號以製造蛋白質的物質。可以將RNA想成是一種從DNA複製而來,一連串被摺疊成複雜形狀的線性序列,具有重要作用的角色。Weeks的研究室正在架構出精確的從HD基因而來RNA的3D模型。RNA的3D構造會隨著HD基因中CAG重覆序列的增加而有重大的改變。Weeks的研究室嘗試藉由這些外型的重大改變為標的,來減少變異基因的RNA濃度。這或許是種新的方法,用以阻止細胞產生變異亨汀頓蛋白,變異蛋白可能是造成亨汀頓氏症中細胞變異的罪魁禍首。
Marcy MacDonald –在亨汀頓舞蹈症基因研究領域中的傳奇人物
雖然HD大多於成年階段發病,來自Albert Einstein醫學院的Mark Mehler對於疾病的早期變化更感到興趣。他發現了HD基因中,帶有過長CAG重覆序列的老鼠腦內的細微變化。這些變化可能導致腦細胞在成年期變得更脆弱。
來自Rockefeller的Alberto Ruzo正在研究發育的過程-亦即從受精卵變成成體的過程。在發展過程中,一種稱為幹細胞的特殊細胞,會分裂並最後變成成體中各種的細胞型態。Ruzo創造了一種特定僅會使HD基因中CAG重覆序列增加,而其他基因向同的幹細胞。這方式使他們能研究幹細胞分裂、成長為個體各器官的過程,進而觀察帶有較長CAG重覆序列細胞的外觀變化。