- [2018/3/5] 2018年亨汀頓氏症治療研討會-第一天會議摘要
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我們針對在美國棕櫚泉(Palm Springs)舉辦的2018年亨汀頓氏症治療研討會(Huntington’s Disease Therapeutics Conference)的每日摘要報導。由Dr. Ed Wild於2018年2月28日撰寫,Dr. Jeff Carroll編輯。
Jeff與Ed博士於亨汀頓氏症治療研討會的報導 – 此研討會是集合了HD研究者的最盛大年度會議。今年的會議比以往的更大並讓人更興奮。
周二早上議程 – 腦部連結
投影片顯示了Amaryllis 研究中,受試者所接受的測試。週二是2018年HD治療研討會的第一天,來自哥倫比亞大學的Rui Costa開場的議題中,討論了HD早期病程中功能障礙的腦部迴路 – 被稱為基底核(basal ganglia)的部位。這些區域幫助大腦決定要執行何種動作。
來自加州大學舊金山分校(UCSF)的Phillip Star是一位對HD有興趣的神經外科醫師。他回顧了HD治療中進行腦部外科的歷史,這些治療是相當受到侷限的。Starr醫師介紹了一種新的儀器,能讓研究人員紀錄自願者數個月到數年的腦部活動。這聽起來相當不錯,Starr醫師是少數已經紀錄HD患者腦部活動的研究者。對於巴金森氏症患者,Starr的團隊從兩個控制動作的迴路中記錄。他們識別出患者經歷特定症狀時產生的腦部活動的模式。Starr醫師希望對於HD患者的類似紀錄,能幫助我們了解關於HD中動作與非動作的症狀。
來自杜克大學(Duke)的Henry Yin,同樣利用小鼠來進行腦部中控制動作的迴路的研究。他同樣能無線的紀錄腦部活動,並以錄影的方式來比較受試動物的行為。Yin的試驗室建立了一套非常詳細的腦部迴路圖,記錄了它是如何控制運動的方向與速度。因為動作障礙是HD病程中很重要的一部分,Yin已著手進行HD的老鼠模型。Yin發現HD小鼠比起正常小鼠有更多的動作變化 – 同時牠們對於接觸到目標也比較困難。
來自加州大學洛杉磯分校(UCLA)的Baljit Khakh研究一種被稱為星狀膠質細胞(astrocyte)的腦細胞。這些細胞分布了幾乎大腦的一半,但是我們對之所知甚少。Khakh的研究室聚焦於了解星狀膠質細胞,以及它們在腦部疾病中是如何功能障礙。Khakh的研究室已經發展了一個新的工具,讓他們能分離星狀膠質細胞,並研究在HD老鼠模型中,隨著年齡增加所產生的變化。
下一個議題是Marielle Delnomdedieu 所帶來輝瑞公司(Pfizer)的利用腦部訊息物質,PDE10A來治療HD的5.5年研究計畫進度。PDE10A的計畫在一個被稱為Amaryllis研究中達到頂峰。這個試驗結果是負面的 – 藥物無法改善HD的症狀 – 但就如同我們曾經說過的,對於藥物的測試我們需要謹慎地進行,而這研究讓我們學習到很多。來自六個國家的270位HD患者接受輝瑞公司的PDE10A阻斷藥物(PF-02545920)的治療。此試驗的招募是非常快而且有效率的,我們要感謝HD社群的幫忙。 很不幸的藥物無法改善動作障礙或是認知功能,不過輝瑞公司已著手分析整個試驗的龐大數據。關於HD的許多層面在此試驗都被測試著。藥物是相當安全且耐受性良好。某些受試者身上不自主的動作似乎變糟,某些受試者感覺疲困,但是副作用似乎會隨著時間改善。參加Amaryllis研究的患者被邀請參加持續接受藥物治療的開放性標籤展期研究 – 開放性標籤意味著患者知道他們服用何種藥物。對於研究中所使用的功能性檢測沒有改變 – 這些檢測是用來評估受試者在每日生活能做到何種程度。仔細研讀關於認知功能的數據,似乎呈現出有幾週時間的改善,之後又回到一開始的狀況。但是我們必須小心不要過度解讀 – 這個觀察是相當有趣並能有助於我們了解此藥物與大腦。在電腦進行的動作功能檢測(稱為q-motor測試)中,同樣顯示著短暫的改善之後又消逝的情況。對我們而言,似乎顯示此藥物碰觸到大腦的正確部位,但是HD是真的很難破解的疾病。
週二下午的議題 – 幹細胞
下午的議程是關於幹細胞以及再生醫學“Amaryllis試驗的招募是非常快且有效的,感謝HD社群!”
來自錫安山醫學中心(Cedars Sinai )的Clive Svendsen介紹了HP iPSC聯盟(HD iPSC Consortium)的工作 – 他們是一群研究如何將皮膚細胞轉換成腦細胞的科學家。IPSC代表著誘導多能幹細胞( induced pluripotent stem cells)的縮寫。這意味著身體的細胞能被誘導為它們處於胚胎狀態,進而發育成像是肌肉細胞或是腦細胞等其他器官的細胞。Svendsen運用了”晶片上的大腦(brain on a chip)的方法來利用這些iPSCs研究HD。一叢神經元生長在微晶片上的狹小空間,藉此用來控制它們的生長以及測量它們的反應。這樣的技術,比起僅將幹細胞放於培養皿中研究,更能進行複雜且貼近真實腦部模型的研究。Svendsen的晶片大腦有多種細胞種類以及血管,就如同真實的大腦一般。你可觀察到HD在晶片上大腦對於藥物的反應。這是所謂的運用幹細胞來模擬HD。
那麼關於使用幹細胞來治療HD呢?或是以健康的神經元替代消逝的神經元呢?少數患者在多年前曾接受幹細胞的移植,雖然有短暫的改善,但最終移植的細胞仍凋亡了。現在的重點放在當患者開始新的試驗之前,將細胞轉換成正確種類的腦細胞並讓其生長。神經元 – 一種利用電進行思考的腦細胞 – 很難將其變成療法。 或許利用被稱為星狀膠質細胞會比較簡單而且更有成效。星狀膠質細胞是一種支持與連結神經元的腦細胞。比起神經元它們更容易來製作以及將其重新編製以生產支持神經元的化學物質。我們稱這些化學物質為”生長因子” (growth factors),它們也有著GDNF以及BDNF的名稱。Svendsen正進行一項研究,將幹細胞注入脊髓以治療漸凍症。(ALS, 一種運動神經元疾病)
下一位是來自Eotec的Bruno Chilian,介紹利用經過特別設計的幹細胞來研究導致HD的CAG基因擴張。不同於從眾多不同HD患者身上擷取幹細胞,Chilian收集正常細胞並利用基因工程技術,在Huntington基因植入不同長度的、異常的過長CAG片段。這意味著細胞在各方面都是相同的,除了CAG的長度不同。利用此方法,可以研究上千個不同CAG長度的細胞,並利用電腦來找出差異。引述科學如何運作的話”我們重複試驗,很幸運的有其他部分出錯。(“we repeated the experiment and luckily something else went wrong”.) Chilian的團隊利用的軟體類似過濾垃圾郵件的方式,用以指出HD細胞與正常細胞的差別。這些方式仍處於早期階段,但它們可顯示HD突變在腦中如何出現問題的基礎與新的資訊。
來自巴塞隆納大學(Univ. Barcelona)的Josep Canals研究幹細胞轉化成神經元的過程,神經元在HD病程中會失去功能並凋亡。藉由了解此過程,Canal的試驗室能在培養皿中培養大量的神經元 – 這對基礎研究以及當作細胞移植試驗的來源是相當有幫助的。
來自爾灣加州大學(University Of California Irvine)的Leslie Thompson正利用幹細胞從事不同上述幾位講者的研究。她的試驗室將幹細胞移植到HD小鼠腦中,希望能改善其症狀。在這些研究中,十萬個細胞被注入每個HD小鼠的一半腦部,之後測試牠們HD類似症狀。此療法明顯的改善了小鼠的動作障礙症狀。某些注射的細胞成長為神經元並連結腦中其他神經元,意味著這些注射的細胞是具功能性的。Thompson的團隊希望在近期能進行人體試驗。
來自Asterias Biotherapeutics 的Jane Lebkowski同樣致力於利用幹細胞進行治療脊髓損傷。她最後以幹細胞在臨床試驗的研究途徑作為幹細胞議題的結束。利用細胞作為療法是很有用的,但是可能會伴隨著相關併發症,因此在進行人體試驗之前須經過謹慎的研究。Asterias公司已經進行數個把幹細胞移植到脊髓損傷患者的研究,他們的試驗也有助於想進行類似研究的HD研究者。