- [2018/3/6] 2018年亨汀頓氏症治療研討會-第二天會議摘要
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於棕櫚泉(Palm Springs)舉辦的亨汀頓氏症治療研討會(Huntington's Disease Therapeutics Conference)的第二天議程聚焦在DNA議題。由Dr. Jeff Carroll於2018年3月1日撰寫。
週三早晨議題 – HD 中的DNA修復議題
今天的摘要是比較簡略的,因為下午是進行海報報告。上午議程聚焦於HD研究的DNA修復 – 近期很熱門的議題,同時感謝參與基因療法的HD患者。這些大型的研究顯示HD基因以外的基因變異,也會影響帶有變異基因的患者產生HD症狀的進程。令人訝異的是,許多變異是產生在幫助細胞修復DNA的基因中。
Jong-Min Lee 利用非常具技術性的比喻,來解釋HD研究中的基因修改器概念。來自麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)的Jong-Min Lee帶來GeM-HD聯盟的最新研究成果 – GeM-HD聯盟是一群國際研究者找尋會影響HD發病的基因變因。GeM-HD聯盟利用可以從數千位HD患者的基因組中,讀取其微小基因變異的微晶片進行研究。這龐大的數據讓他們提出這樣的問題 – 有哪些變數是會影響HD發病的時程早晚?最新版本的GeM-HD能分析9000位HD患者的數據。樣本數目的增加甚至讓他們能辨識出調節HD發病的變因。這些變數與DNA修復基因相當的靠近。Lee 描述了HD基因序列本身相當細微的變異,同樣會影響HD症狀產生的年齡。GeM-HD所觀察到最具有影響的基因稱為FAN1。 這基因的某些變異有助於HD發病,有些變異是有礙其發病。這意味著FAN1在HD的病程扮演著重要的角色。Lee 提供相關證據,證明腦中有較多FAN1的患者,其HD病程較晚發作。這顯示了基因研究的成效 – 如果我們能找到加強FAN1能力的方法,似乎對於治療HD病程有所助益。
來自德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心(University of Texas Southwestern)的Guo-Min Li研究一種稱為錯配修復(mismatch repair)的過程,它是一種細胞修復某種DNA錯誤的方法。錯配修復能讓細胞在複製DNA時,修正微小的錯誤。這些基因的突變會提高癌症的機率,因為基因的錯誤未獲得修正。Li提醒觀眾,錯配修復對於維持細胞健康性是非常有幫助的,但是有時候也會出錯。其中一種就是當要延長DNA的重複片段時。就像造成HD的突變 – DNA中的C-A-G片段 – 就是DNA中一段重複片段。Li的試驗室正研究將CAG片段變得更長的錯配修復過程。Li的試驗室已經辨識出某些特定的錯配修復過程主導著CAG片段的延長 – 他認為這對於HD的新療法或許是個棒的目標。
來自杜克大學(Duke )的Lorena Beese同樣研究著錯配修復。她的試驗室聚焦在錯配修復蛋白工作的確切方式 – 如何辨識錯誤、切割並將DNA拼接在一起。Beese的試驗室所描述的機轉,或許可作為將來設計藥物的參考,以便用來改變CAG長度互動的狀況,就如同HD基因的情況。
Loreena Beese展示其中一種蛋白質在DNA中的機制,是如何加速或是延緩HD病程。來自聖裘德兒童研究醫院(St. Jude Children’s Research Hospital)的Peter McKinnon是一位研究腦部DNA修復的專家。他在大會中演講關於腦中所發生的某種特定DNA損傷。從DNA修復的角度而言,大腦是很有趣的,因為我們終其一生腦中的神經元並沒有分裂。這意味著它們無法運用某些DNA修復的方式,這些方式僅在分裂的細胞作用。McKinnon的試驗室研究某種稱為”鹼基切除修復”(base excision repai)的特定DNA損傷修復過程,這是種僅在雙股DNA中的一股進行修復損傷的過程。
來自德州大學(University of Texas )的Partha Sarkar研究Huntingtin蛋白質以及它與DNA、DNA調控蛋白質(DNA-handling proteins)間的作用。結果發現變異的huntingtin會圍繞在一種稱為PNKP的蛋白質,這種蛋白的作用是用來照顧DNA。藉此,huntingtin阻止PNKP發揮其作用。因此提高了HD變異加速DNA損傷的可能性。