近期一個臨床研究發現了具有潛力的臨床HD生物標誌。由Leora Fox於2017/6/7撰寫，Dr. Tamara Maiuri編輯。

如果能藉由血液檢驗就得知HD病程，您覺得如何呢？這也是研究並找尋HD生物標誌的目標，有一天它們或許有助於指引治療的方向以及預估症狀如何變化。一個跨多國的研究團隊近期分析了TRACK-HD研究中的血液樣本、腦部顯影以及臨床檢驗數值。他們發現血液中一種被稱為神經輕鏈(neurofilament light chain)的蛋白質濃度，與HD病程息息相關，。這意味著可作為一種具有潛力的生物標誌。

找尋HD的生物標誌
藉由社群對於前端研究的持續支持，對於HD有更新、更具有潛力的療法被研發。除了識別症狀來源與研發新藥物的基礎與臨床研究之外，找尋準確而有效用以追蹤HD病程的方法也是相當重要的一環。隨著越來越多可用以治療HD症狀的療法，如果能了解個體病程會好轉或惡化，對於醫師與病患而言是相當有幫助的。我們也需要準確的方法，來了解試驗中的藥物對於大腦的健康是否有改善功能。

不同於先前HD的生物標誌，新的研究能藉由血液樣品完成檢驗。

現有數種方式來解決上述問題：我們能觀測異常動作、分析情緒與思維的改變以及針對HD相關部位的腦部顯影。然而這些方式往往耗時曠日，對於未有症狀的高風險患者而言也無法提供有效資訊。因此HD研究社群致力找尋好的生物標誌，期待能簡單檢驗並預測病程以及各種療法的效果。今日，很榮幸能為您報告英國的研究人員找出一個血液中的物質，有望作為HD的生物標誌。

何謂生物標誌？
生物標誌常被定義為一種可用來預測疾病發作、病程或是治療有效與否的檢驗。但是它真正的涵義為何呢？一個好的生物標誌能藉由一個簡單的檢驗，提供足夠用以了解現況與判讀未來狀況的資訊。然而目前對於HD或是其他神經性疾病而言尚未能實現。大腦是個複雜的器官，與其他疾病例如癌症或是心臟病等比較，HD的治療有其限度。

我們可以舉心臟病為例子來說明生物標誌的概念。就心臟的健康而言，血壓是個簡單、通用的生物標誌。測量血壓是種簡單、非侵入性與價格低廉的方式。更重要的是近一世紀的研究能清楚證實，血壓可作為有效評估心臟的風險的指標。隨著時間推移，當血壓逐漸上升，代表病患需要改變飲食或是接受藥物治療，來減少未來心臟的風險。當上述介入措施有效降低血壓，醫師與病患能合理的認知心臟疾病的風險已經被降低了。

這些決定與結論並非透過直接檢測心臟來獲得，同時病患的身體也感覺良好。理想的HD生物標誌也能提供相同的功能。盡管基因檢驗能確認個體是否帶有HD變異基因，但是無法預測短期內產生症狀的風險，或是大腦會受到多大程度的損傷。我們也缺乏可用來確認新的療法是否能延緩症狀或是損害，患者往往需經過頻繁而冗長的檢驗。具有產生HD症狀風險的個體，可能多年都無症狀產生，但試想一下，如果能像透過血壓來了解心臟的風險一般，藉由每年的簡單檢驗，來了解大腦的健康程度。這些都是找尋HD生物標誌的目的。

鑑別出有潛力的HD生物標誌
找尋HD生物標誌的方法之一，就是測量血液中不同物質的濃度，然後將其與症狀嚴重程度以及大腦影像來進行比對。藉由從群體獲得的資料，就能用以確認何種物質得以解譯出健康或是受損的訊息。當血液中某物質穩定的隨著神經損傷程度或是症狀惡化程度而上升或是下降時，便會引起研究人員的關注 – 這物質可能是具有潛力的生物標誌。對於大腦疾病而言，對生物標誌的搜尋是困難的。主要是大腦細胞的物質很少進入到血液中，而且個體間血液中物質含量存著極大的差異。

然而，近期由來自倫敦大學學院(University College London)的Dr. Edward Wild主持的研究，鑑別出血液中一種具有此特性的蛋白質：此蛋白會隨著HD其他的病症成比例的增加。研究團隊透過分析TRACK-HD試驗中收集而得的資訊來鑑別此種蛋白質，TRACK-HD是一個為期三年，針對帶有HD變異基因病患以及尚未受到影響的父母或是兄弟姊妹所進行的研究。研究人員並非測試藥物而是專注在觀測與了解HD病程隨著時間的變化。298位完成了試驗的受試者，透過反覆的腦部顯影、臨床檢驗來測量動作與思維以及提供他們的血液樣本。這些受試者的參與促進了這多年的研究，包括這個最新的生物標誌的研究。

神經輕鏈蛋白
接下來要介紹的是被稱為神經輕鏈的蛋白質(neurofilament light chain)，又可稱為NfL。對神經細胞而言它是種重要的結構蛋白，如同雨傘當中傘骨的作用，讓神經細胞維持形狀。先前HD以及其他神經疾病的研究顯示，當腦細胞凋亡時會釋放出NfL，最終並會進入到血液。這現象讓Wild與其團隊假設隨著HD病程對大腦損傷程度的增加，也會造成血液中NfL的蓄積造成較高的濃度。研究人員決定進一步利用從TRACK-HD受試者獲得的血液樣品、顯影圖以及試驗來研究NfL。

“如同血壓對心臟而言，透過簡單的測試就能利用顯影圖當作HD大腦健康狀況的指標”

受試者在試驗初期經檢驗之後，依不同HD進程來分組。對照組包括未帶有變異基因的父母或是兄弟姊妹。

而帶有變異基因者則是分成四組：
(1)預估可能在十年內或是更長時期後產生症狀者。
(2)預估可能近幾年產生症狀者。
(3)有初期症狀者。
(4)有較顯著症狀者。

疾病越嚴重的個體，具有越高的NfL濃度，而帶有HD基因的個體，隨著病程進展NfL也會增加。重要的是，越高的NfL濃度與越高的腦部損傷以及越低的動作評量分數具有相當性的關聯。這代表著NfL濃度可作為研究大腦健康程度與HD病程的良好指標。如果個體在研究初期有較高的NfL但是沒有症狀，通常隨著研究的進行會開始產生症狀。因此NfL濃度不僅與嚴重程度有關聯，也可能預測個體是否在近期將要發病。更重要的是，血液中的NfL濃度也能反應出大腦脊髓液中的含量。這意味著不需要進行侵入性的脊髓穿刺，透過血液檢驗也能獲得同樣的大腦部位的資訊。

NfL：具有作為生物標誌的潛力未來
綜上所言，作者建議NfL能作為血液中的生物標誌，用以反應HD病程中大腦的健康狀況。雖然這個精心設計的研究提供了令人振奮的資料，但如同其他研究一樣必須要了解其侷限性為何。

首先，分析大的受試者群體的資料來發現趨勢是個好方法，但是對資料的解譯結果往往無法外推到每個個體身上。如同高血壓代表有高度的心臟疾病風險，卻不能告知心臟病發作的時間。個體的NfL濃度無法準確的預估HD的症狀病程或是大腦健康的狀況。個體間濃度的差異太大，也無足夠數據讓這些發現可應用於常規的檢驗。

但是測量NfL濃度或許是HD臨床研究當中，另一個用來評估病程的指標。特別是用來觀測現有或是未來降低NfL的療法，能否改善症狀。另一個有趣的想法就是，研究者或許可重新檢驗過往臨床試驗的樣本，進而架構出更大更完整關於NfL與HD病程的關係，以及確認試驗中所採用的療法能降低NfL。

此外，在我們使用血液中NfL(或是其他血液生物標誌)當作了解HD中神經元損傷的代表物之前，我們必須確認在血液中的濃度與大腦中的濃度是相對應的。為了解決此議題，研究團隊近期的研究提出了一個全球性的議題，稱之為HDClarity，來確保全球臨床研究單位中所收集脊髓液樣本(透過脊髓穿刺)的流程是一致的。

如果觀察血液中與脊髓液中NfL濃度與HD病程的關係獲得進一步的審視，我們將有個可用的生物標誌加以應用。值得注意的是，NfL不僅只應用於HD，也能用以追蹤其他神經退化疾病的病程，像是阿茲海默氏症、肌萎縮性偏側硬化症（又稱漸凍人症，Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。

希望這些資訊能被加入資源庫中，幫助我們研究與監測HD病程並且研發新的療法。同時，研究人員也會繼續找尋生物標誌，期待能幫助與指引病患與家屬的治療。