2017年亨汀頓舞蹈症國際診療大會-第三天會議內容
翻譯自2017/4/30 HDBUZZ網站," Huntington's Disease Therapeutics Conference 2017 - Day 3"一文,https://en.hdbuzz.net/240
HDBuzz摘要了2017年亨汀頓舞蹈症國際診療會議(Huntington's Disease Therapeutics Conference 2017)最後一天會議內容- 由Dr Ed Wild撰寫於2017年4月30日,Dr Jeff Carroll編輯。
最後一天的議程中,2017年亨汀頓舞蹈症國際診療大會討論了關於HD對腦部的影響、利用腦細胞來了解與治療HD的最新研究。
大腦當中的連結
來自UCLA的Andrew Leuchter以研究腦部的電流活動監測HD的病程。腦電圖(electroencephalogram, EEG)的電極能直接測量腦部活動,並以電腦來辨識異常活動的模式。此研究可在人類或是動物HD模型中進行,並用以測試藥物。如果藥物有助於大腦,腦電圖的變化能比思考或是動作障礙更快被反應,對於測試藥物有效與否而言有所幫助。
今年的診療研討會是在美麗而悠久的馬爾他島舉辦。
接著是來是馬里蘭大學的Joseph Cheer,他的研究是關於大腦中大麻素分子的接受器。他發現HD小鼠缺乏主動性。大麻素接受器控制了大腦對於大麻素中分子的反應,而接受器在HD的大腦中是減少的。有個合成的藥物能刺激大麻素接受器(CB1)並恢復HD小鼠的主動性。但是這不表示大麻能用來治療HD,但是對於發展有效的治療是具有指標性的研究。
下一位是來自西北大學的Joshua Callahan,他致力於HD對於大腦連結變化的影響。基底核代表著是大腦深層部位,同時也是HD早期會被影響的區域。基底核對於動作、情緒與主動性影響甚鉅。各自是由數個部位以複雜方式連接起來以產生重要的作用。Callahan利用了光遺傳學(optogenetic technology)來研究小鼠中的連結方式。藉由利用著色的閃光來控制神經元。
來自羅徹斯特大學(Rochester)的Abdel Benraiss研究大腦的幹細胞,此種稀有的大腦細胞能成長與分化、製造新的大腦細胞。通常而言,這些細胞分化生長成新的腦細胞的速度非常慢而且侷限在大腦中的一小塊區域。Benraiss專研如何增加此種生成大腦細胞作用的速度,特別可用來修復受損部位。在HD小鼠模型當中,Benraiss能夠在基底核生成新的大腦細胞,基底核是HD病程中受損最嚴重的區域。令人訝異的是,新的大腦細胞會與原來的成年大腦細胞產生連結。Benraiss報告了一個對小鼠大腦注入人類大腦細胞的試驗,此試驗中人類細胞在小鼠大腦內生長並取代了某些類型的小鼠腦細胞。這些腦細胞被稱為"神經膠質細胞"而非神經元,作用是傳遞訊息給其他細胞。多數HD的研究聚焦在神經元,但是上述試驗讓Benraiss研究神經膠質細胞對於HD病程的影響。令人訝異的是,健康的神經膠質細胞能讓減緩HD小鼠病程,推測這些細胞比我們原先預期的還具有重要性。
來自IBD研究單位的James Kozloski利用電腦模型來了解複雜現象,包括HD病程中大腦迴路如何異常。利用TRACK-HD,ENROLL-HD與PREDICT-HD研究的資料,他的團隊也能以模型來追蹤HD症狀的病程。他們的模型也能僅憑腦部影像來準確判別個體是否患有HD。 來自Biogen公司的Richard Ransohoff研究不同大腦疾病當中的大腦發炎現象。某些特化的神經膠質細胞被稱為小膠質細胞,是大腦中常駐的免疫系統細胞,對於有損傷時會有所反應。Ransohoff提醒聽眾小膠質細胞的失能會導致不同的大腦嚴重疾病。在正常大腦發展過程中,會先生成大量的腦細胞,而當細胞凋亡時,小膠質細胞會將之清除。此種過程在受損的大腦會被再度活化,Ransohoff展示了HD大腦中,過度活化小膠質細胞清除碎片的影像。這現象提供了研究者一個新的思維來嘗試並減緩HD病患的大腦退化現象。
"Yoo 研發了一個令人印象深刻的方式,用以將皮膚細胞轉化成大腦神經元"
來自巴黎第十一大學(U. Paris Sud)的 Nathalie Cartier研究了大腦中,一種特別的脂質膽固醇。在血液中,過多的膽固醇是有害的,但是適當膽固醇濃度是細胞維持正常功能所必需的。Cartier的團隊發現,缺乏適當的膽固醇濃度會導致腦細胞死亡,而HD病程也會導致相同的腦細胞凋亡現象。她發展了一種能將基因帶入大腦細胞的病毒,幫助它們清除過多膽固醇。在小鼠模型中,這能幫助HD病程中所產生的症狀,代表這方式是合理的。她正準備進行在猴子身上的試驗,並準備將來可能可用於人體的試驗。
細胞膜型與治療
來自卡地夫大學(Cardiff U.) 的Anne Rosser長期以來致力於移植健康的新細胞,以修復受損細胞的研究。Rosser表示將於2017~2018的研究當中,移植年輕的腦細胞到2~3名HD患者的腦部。此類型療法的關鍵要求是利用可再生的健康細胞來移植。Rosser是一個大型歐洲研究團隊的成員之一,致力於為這項工作開發謹慎控制的細胞來源。當這些細胞移植到動物大腦,它們能存活並轉化成正確類型的大腦細胞。Rosser的研究團隊也在猴子進行同樣方式,用以了解這些細胞如何在更大的大腦中存活。HD中最脆弱的細胞是腦部中的神經元,佔了成年大腦細胞的一半。儘管我們能從HD患者身上提取皮膚細胞(以及一切其他類型的細胞),但是不可能從活體的大腦取得神經元來研究。
來自華盛頓大學(Wash. U.)的Andrew Yoo發展了一個令人驚奇的方式,將皮膚細胞直接轉換成神經元。藉由提取少量皮膚細胞的樣本,加上一些他研發的化合物,就能將培養皿中的皮膚細胞轉化成神經元。他提出有力的正確證實這些細胞的確是轉化為神經元。他能準確將這些新的神經元植入HD中最脆弱的神經元,而這些神經元通常隱藏在大腦深處。這研究對於我們理解這些細胞是如何失能以及在HD病程中凋亡是非常有幫助的。Yoo的實驗室準備從HD患者身上製造這類細胞並用以跟正常人的樣本比較。
2017年亨汀頓舞蹈症國際診療大會-第二天會議內容
翻譯自2017/4/27HDBUZZ網站," Huntington's Disease Therapeutics Conference 2017 - Day 2"一文,https://en.hdbuzz.net/239
HDBuzz摘要了2017年亨汀頓舞蹈症國際診療會議(Huntington's Disease Therapeutics Conference 2017)第二天會議內容- 由Dr Jeff Carroll撰寫於2017年4月29日,Dr Ed Wild編輯。
第二天的會議著眼亨汀頓舞蹈症治療方法中最具潛力之議題。
減少Huntingtin變異蛋白之療法
上午的議程是令人興奮的"減少Huntingtin變異蛋白療法"的討論。
Ed Wild, 一位專研生物標誌的專家,他表示他的團隊已經發現了可用來測量HD中神經損傷的血液檢驗方式,將會在近期公布相關研究。
第一位講者是HDBuzz主編之一:ED Wild (來自倫敦大學學院),他正在發展用於HD臨床試驗的生物標誌。所謂生物標誌是一種在實驗室進行的檢驗,可以追蹤病程戶或是反映治療效果。好的疾病生物標誌能用以追蹤HD的病程,比起單純觀察動作障礙的方式而言,能更準確反映患者病程。要追蹤HD的病程是複雜而且目前沒有可靠的實驗室檢驗來進行追蹤,特別是血液樣本的檢驗。Wild團隊一直在發展工具用以檢測從生病或凋亡的腦細胞所釋放的細胞碎片。以HD的腦部疾病為例,腦細胞或生病或是凋亡,進而釋放細胞內含物到脊髓液中。 某些的碎片會滲漏到血液,高靈敏度的檢驗工具能讓研究者測量到這些細胞碎片。其他腦部疾病的病程,例如阿茲海默症與巴金森氏症,腦細胞碎片的在血液中濃度也會上升。 Wild的團隊已經發現了一種血中的標誌,能用以反映受損腦細胞,其上升的程度與HD病程相吻合。HD的突變越嚴重會導致血中出現越高濃度的腦細胞碎片,如同年齡增長所帶來的影響。這是第一次能在血液樣本中單獨追蹤腦細胞健康狀況,是非常讓人興奮的。
下一位講師是來自美國明尼蘇打大學的Harry Orr, 他致力於脊髓小腦萎縮症第一型的研究(spinocerebellar ataxia 1, SCA1)。如同HD,SCA1是由於DNA中C-A-G片段的過度重複引發的疾病。SCA-1致病基因位於Ataxin-1而非HD基因。藉由比較不同基因中,相同造成腦部細胞病變的相同變異,我們可以學到許多知識。Orr的實驗室發現了減少造成SCA1的變異基因,能改善小鼠的症狀。多年來,Orr的實驗室持續使用SCA1轉基因鼠來研究如何減緩病程。Orr的實驗室正利用反義寡核?酸(antisense oligonucleotides, ASOs)來減少腦中Ataxin-1的程度,如同在HD研究中所進行的類似方式。藉由比較SCA1與HD的研究結果,能讓我們更了解這兩種疾病。
下一位講師是來自美國洛桑大學(Lausanne U.) 的Nicole Deglon,她多年來致力於降低變異蛋白的基因療法,並對於利用基因工程病毒將降低huntingtin工具到腦細胞的議題特別有興趣。新的基因編譯工具,包括CRISPR/Cas9,讓研究人員能修改成年細胞的DNA。Deglon的團隊已經研發了數種基因編譯工具,被設計來減少HD基因的濃度。利用這些病毒,Deglon能將基因編譯工具送到HD小鼠的腦部,發揮作用。關於基因編譯工具的一個擔憂為,這些工具剪裁DNA片段後,會永久停留在基因當中。Deglon的團隊研發了一個非常棒的技術,永來使這些DNA剪裁工具靜默了HD基因之後會被關閉。 此項技術能讓在腦部的基因編譯工作之後,長期而言更加安全。她的團隊有證據證實,靜默基因剪裁工具之後能避免過失剪裁其他DNA。
"小分子可被製成藥品吞服。吞服藥品是比較方便但是尚未發現能降低huntingtin變異蛋白濃度的小分子。"
最後一位上午時段的講者是來自CHDI基金會的Liz Doherty (http://chdifoundation.org) 。這個基金會致力研發降低huntingtin的技術。Doherty表示基金會目前在找尋一種能降低huntingtin濃度的小分子。不像ASOs或是基因編譯工具,小分子是能製成藥物口服之用。雖然用口服方式會比較好,但到目前尚未找到能降低huntingtin的小分子。目前CHDI正針對130,000種不同化合物中進行搜尋,希望能找到一種降低huntingtin的化學物質。第一輪的搜尋當中,有四種化合物能大幅降低細胞中huntingtin。以不同途徑找尋降低huntingtin的方式是很重要的,避免ASOs的研究或是基因編譯工具等研究出現問題。對於能有這麼多研究者致力於此項研究是令人振奮的。
2017年亨汀頓舞蹈症國際診療大會-第一天會議內容
翻譯自2017/4/27HDBUZZ網站," Huntington's Disease Therapeutics Conference 2017 - Day 1"一文,https://en.hdbuzz.net/238
HDBuzz摘要了2017年亨汀頓舞蹈症國際診療會議(Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2017)第一天會議內容- 由Dr Jeff Carroll撰寫於2017年4月27日,Dr Ed Wild編輯
一年一度的亨汀頓舞蹈症國際診療會議於馬爾他舉辦,大約有350位來自世界各國亨汀頓舞蹈症(HD)的專家聚集在此,共同討論最新的研究發展。HDBUZZ也即時透過Twitter以及網站文章分享相關資訊。
由大數據獲得的重要訊息
第一位演講者是來自Cardiff大學,專門研究基因對於疾病影響的Leslie Jones。Jones對於基因變異如何影響HD患者的發病時間感到興趣。她是GeM-HD研究小組的成員之一,該小組於2015年也發表了一篇具有里程碑意義的文獻。基因變異對於HD發病時間的影響與另一種疾病小腦萎縮症(spinocerebellar ataxia, SCA)相同。如同HD,某些類型的SCA也是因為C-A-G核甘酸片段過度重覆所造成(位於與HD不同基因當中)。這些過長、重覆的C-A-G片段會導致細胞難以準確複製。結果就是在複製、修復DNA過程當中,造成原先過長的C-A-G片段會變得更長。在GeM-HD研究當中最主要的發現就是DNA修復基因的突變會影響HD症狀的發作時間。HD的研究人員因此需要開始了解關於DNA修復的過程。
來自UCL的Davina Hensman Moss是研究基因變異如何影響HD發病時程的重要成員之一。我們常常以”發作”來描述HD的病症產生時點,但是HD的發病過程其實是漫長而且緩慢的。Moss藉由TRACK-HD試驗獲得的資訊來了解發病過程如何產生。藉由TRACK-HD試驗提供的資訊,Moss建構了一個複雜的HD病程電腦模型。她提出了一個聰明的問題:HD病程較快(或是較慢)的病患是否有相關聯的基因差異性?
他們研究了TRACK-HD試驗中具有不尋常病程的受試者基因型。研究人員發現HD基因以外的基因差異會影響HD症狀病程的速度。Moss觀察到DNA 修復基因的變異改變了HD症狀病程的速度。這個明確的證據顯示了DNA修復的過程對於HD病程有重要的影響,但是尚未充分了解其中的細節。因此關於幫助細胞準確複製HD基因當中CAG片段的研究變得非常重要。感謝許多參加試驗以及提供DNA的HD社群人員,讓相關研究得以進行。
Davina Hensman Moss發現了造成HD基因變異更不穩定的基因差異性
來自UBC的Chris Kay演講主題是關於另外一種基因變異類型-HD基因序列本身的變化。Kay正定位HD基因當中,CAG區域以外一個微小變異。Kay已經發現了有一些的變異,比沒有過度重覆CAG片段重覆的HD基因而言,會更常出現在有過度重覆CAG片段的HD基因當中。這有助於了解關於HD導致CAG片段重覆的歷史起源以及世界分布的情況。這資訊同時也提供了研究人員一個有趣的方向,希望能藉此選擇性的降低變異HD基因的濃度。
來自Inserm機構的Christian Neri正在研究一種稱為FOXO的蛋白質以及它在HD中的角色。FOXO能幫助腦細胞來面對”壓力”,科學家所謂的”壓力”是指會造成細胞難以正常運作的因素。FOXO控制了與多能提供細胞存活與面對壓力的機制。
Matthias Mann是研究”蛋白質體學”領域的先驅。這種技術能使科學家在同一時間準確的測量成千上萬蛋白質的濃度。絕大部分細胞的工作是由蛋白質來完成而非基因,Mann的團隊發展出可有效測量蛋白質的工具,藉由這些方法得以試驗與發現新的追蹤HD病程的方式。
“这项发现要感谢参与研究和贡献自己DNA 的几千名HD社区成员”
頭號公敵:變異亨汀頓蛋白質(huntingtin)
來自MGH的Marcy MacDonald的工作專注在HD基因的變異。MacDonald是GeM-HD研究小組的主要成員之一,他們嘗試定位影響HD症狀病程的基因變異。藉由研究超過7,000多人的DNA,小組已發現一種新的變異會影響HD的病程。這種新的變異極為罕見,是能藉由收集上千位自願者的資訊才能發現
來自U. Glasgow的Darren Monckton則是對於HD基因的CAG重覆序列有興趣。我們自1993年起已經知道HD基因當中CAG過度重覆會導致HD。最近Monckton與其他研究者發現細胞中的CAG序列重覆會隨著時間而增加。Monckton的研究團隊利用一種新的定序技術來研究1000多位HD病患的CAG序列。他們希望藉由CAG序列中罕見的變異,有助於了解為何CAG序列會變得更長。Monckton發現先前Dr. Hensman Moss所提及的DNA修復基因,會影響CAG重覆序列的大小。(參考資訊:在基因檢驗中的CAG計數事實上是平均數,因為不同細胞所包含的數量會有些許不同)。關於為何有些人病程比較快,有種理論是CAG的重覆數目可能在脆弱的腦細胞中會增加。基因學家將CAG重覆序列稱為”體細胞的不穩定性”。了解這種不穩定性是一種重要的議題,因為或許可藉由減少不穩定性以幫助腦細胞存活更久。減少不穩定性同時也可能可預防CAG重覆序列會增加並且遺傳給下一代。
來自UNC的Kevin Weeks則是對於RNA有興趣,RNA是細胞中,藉由傳遞DNA訊號以製造蛋白質的物質。可以將RNA想成是一種從DNA複製而來,一連串被摺疊成複雜形狀的線性序列,具有重要作用的角色。Weeks的研究室正在架構出精確的從HD基因而來RNA的3D模型。RNA的3D構造會隨著HD基因中CAG重覆序列的增加而有重大的改變。Weeks的研究室嘗試藉由這些外型的重大改變為標的,來減少變異基因的RNA濃度。這或許是種新的方法,用以阻止細胞產生變異亨汀頓蛋白,變異蛋白可能是造成亨汀頓氏症中細胞變異的罪魁禍首。
Marcy MacDonald –在亨汀頓舞蹈症基因研究領域中的傳奇人物
雖然HD大多於成年階段發病,來自Albert Einstein醫學院的Mark Mehler對於疾病的早期變化更感到興趣。他發現了HD基因中,帶有過長CAG重覆序列的老鼠腦內的細微變化。這些變化可能導致腦細胞在成年期變得更脆弱。
來自Rockefeller的Alberto Ruzo正在研究發育的過程-亦即從受精卵變成成體的過程。在發展過程中,一種稱為幹細胞的特殊細胞,會分裂並最後變成成體中各種的細胞型態。Ruzo創造了一種特定僅會使HD基因中CAG重覆序列增加,而其他基因向同的幹細胞。這方式使他們能研究幹細胞分裂、成長為個體各器官的過程,進而觀察帶有較長CAG重覆序列細胞的外觀變化。
藉由綿羊研究,了解亨汀頓舞蹈症的代謝與生物標誌
"綿羊能幫助我們識別出HD生物標誌並了解在症狀出現前的代謝變化。"
~ Leora Fox於2017/3/27撰寫,由Dr. Jeff Carroll編輯~
除了影響動作、情緒與思考之外,HD(Huntington's Disease, HD)也牽涉了一系列身體複雜的變化,而這些變化在不同個體當中是難以預測的。
最近研究人員藉由研究一組HD綿羊,能辨識出早期代謝上一致性的變化。這個大型動物模型的研究能幫助科學家追蹤血中不同的物質,進而預測HD病程以及對治療的反應。
HD中被破壞的代謝
亨汀頓舞蹈症的患者通常會經歷極度的體重流失,甚至達到所謂的惡病質(cachexia)。除了極度的不自主動作症狀之外,惡病質也可作為識別HD的症狀之一,但是為何會極度消瘦目前尚無有力的解釋。症患者通常都會極度消瘦。早期的解釋認為患者不自主的動作會消耗過多能量、影響患者進食與吞嚥,導致了體重的流失。但是藉由血液、組織的分析之後,對於HD體重流失有更新的理論。事實上HD的惡病質牽涉了複雜的細胞代謝途徑,代表著HD會影響患者身體將食物轉換成能量的能力。
追蹤HD的代謝變化非常重要,可幫助對抗病患消瘦的問題。此外,研究HD對於大腦以外的影響有助於找尋新的生物標誌,藉以預測HD病程。生物標誌(特別是血中可檢測到的)能讓診斷與藥物測試更容易與可靠,同時能幫助我們了解HD如何影響患者的生活,像是能量攝取、食慾和睡眠等。
最近英國與澳洲的研究者,分析了HD綿羊的血液,他們的研究顯示了正常的綿羊與HD綿羊的差異性,有助於我們了解HD病程中變化的代謝以及HD生物標誌的找尋。
藉由檢測代謝物質以追蹤HD
當細胞分解食物當中的糖分、蛋白質與脂質時,食物的營養就被轉換成燃料。此過程當中會產生數以千計的個別物質,稱為代謝產物。
因為許多代謝產物在血液中或是腦部液體中循環,研究代謝物的濃度是研究代謝變化的常用方法。
研究人員可進行代謝組學(metabolomics)的研究,即同時測量血液、腦脊髓液或是組織的成千上百種代謝產物。藉由比較健康受試者與HD病患的樣本,我們能更加瞭解哪些變化是跟疾病有關。
從上述研究可得知,許多HD病患的代謝產物被破壞掉,不幸的是在試驗數據中找不出一致性。不同個體或甚至同一個人的代謝產物可能有很大的差異性。代謝物的濃度可能受到時間、睡眠、壓力與飲食的影響。對於人們而言,這些因素是很難控制的。除非受試者是連續二十四小時在研究中心生活數個月,飲食與睡眠等受到嚴格而精確的控制,否則很難確認何種代謝產物是因為HD疾病引起,而哪些是因其他因素而影響。
如同解決其他生物方面的問題,科學家通常透過研究實驗鼠來克服挑戰。實驗鼠可在受控制的方式與環境下飼養,但缺點是囓齒動物的進食與能量方式跟人類大不相同。例如牠們有著不同的代謝物、更高的代謝率,以及有趣的是牠們無法藉由嘔吐排除毒物。盡管有上述缺點,實驗鼠仍常被用於代謝產物的研究當中,但是科學家希望能找到更大型、更近似於人類代謝途徑的動物模型。
HD轉基因綿羊
運用綿羊研究亨汀頓舞蹈症早已被提出討論。劍橋大學的Jenny Morton教授幫助推動以轉基因綿羊來研究HD。他同時帶領了英國、澳大利亞與荷蘭的研究人員進行轉基因羊的代謝研究。你或許會好奇為何選擇轉基因綿羊呢?首先綿羊的大腦跟身體構造與人類體型相近,而化學組成也類似。
綿羊能學習較複雜的行為能力,而且只要你有足夠空間,綿羊的維持費用不算太貴。更重要的是,在代謝產物研究當中,綿羊的食物、住所、運動與睡眠排程能被小心的控制。每隻綿羊能被安排適當的儀器以便全日抽血而不受過度干擾。
此試驗參與的HD綿羊為五歲,綿羊的壽命取決於環境、飲食與受照顧程度, Morton教授認為五歲的綿羊大概是其自然壽命的三分之一階段。該HD綿羊模型是近十年前創設,研究團隊檢驗了綿羊的生理、大腦活動與行為等。到目前為止綿羊除了睡眠周期受干擾以及腦部輕微改變之外,尚未出現HD進程的變化。
HD綿羊早期的代謝變化>
為了檢驗HD綿羊與正常綿羊代謝的差異,研究人員收集了24個小時的血液並檢驗了130種代謝物的濃度。令人驚訝的是儘管HD綿羊無外顯疾病症狀,許多代謝產物的濃度已出現了異常。
研究結果顯示,重要的代謝途徑之一,尿素循環出現了問題。尿素循環會移除氨這種毒素,氨是蛋白質被分解成能量過程中的副產物。經一系列的步驟後,細胞必須將有毒的氨轉化成較小毒性的尿素,使其能以尿液形式排除體外。
為了瞭解尿素循環是否正常,研究人員可藉由檢驗尿素與其它轉化過程中的代謝產物濃度得知。 例如瓜氨酸(citrulline)與精氨酸(arginine)。Mortonr教授與同事發現比起正常綿羊,五歲HD綿羊血液中的瓜氨酸、精氨酸與尿素有增加現象。顯示HD症狀出現前,尿素循環已經受到破壞。
精氨酸、瓜氨酸與一氧化氮的製造有密不可分的關係,而一氧化氮在細胞間訊息傳遞與血液循環中扮演重要的角色。此研究中研究人員未能直接測量一氧化氮,但在未來這是很重要的一個步驟。有趣的是,一氧化氮與尿素循環遭破壞的現象也顯示於近期的HD小鼠研究當中。另有證據顯示,突變亨汀頓蛋白質(mutant huntingtin)可能會導致胺基酸的分解破損。另一組異常的代謝產物是鞘脂(sphingolipids),此脂肪物質能形成神經周圍的保護層。HD綿羊血中呈現較少的鞘脂,這可能顯示了早期的腦部退化或是功能障礙變化。
以代謝產物作為生物標誌
是否能以某個失調的代謝產物作為人體的生物標誌嗎?這很難說。因為單一血液中的代謝產物無法作為有效追蹤疾病進程或是復原的有效方法。但是Morton教授與其同事發現,可藉由追蹤一組具關鍵性的代謝產物來預測綿羊的病程。
藉由複雜的計算公式,他們確認了八種在HD綿羊與正常綿羊血液中,能有效被分辨出來的代謝產物。根據這八種代謝產物的濃度,可以高達八成的準確度研判出綿羊是否帶有HD基因。亦即,藉由仔細的對照與監控,研究者發現了一組會與病程變化同步變化的代謝產物。
此發現接近生物標誌研究中的第一個目標
(1)找到HD病程當中,身體裡面一種持續可靠的變化
(2)了解變化是否與時劇變
(3)確認藥物可否矯正或是延緩變化
藉由研究人員更進一步研究,此種結合多種血液代寫產物的方式,或許能在未來用以了解治療是否能延緩HD病程。
下一步該往何處呢?
此研究讓我們更了解HD病程中,可能受到影響的代謝過程,例如尿素循環、一氧化氮、大腦細胞的影響等等。
同時它也提出利用一組代謝產物來監測疾病病程的可行性。但是要注意的是,血液中的代謝產物(或是脊髓液中)的濃度,不一定與腦部的健康程度有直接關聯性。
不管如何,研究疾病早期的HD綿羊能提供像是惡病質等代謝症狀的問題的解答線索。目前Morton教授與同事正在研究年齡與性別對於代謝產物濃度的影響,以及這些變化是否會隨時間持續存在。當這些綿羊成長到中年時,可能會提供關於HD腦病變與行為方面的寶貴訊息。
如同所有動物試驗一樣,最大問題在於如何將試驗結果於人體上獲得驗證。在代謝的研究當中,意味著須找到方式,以便在嚴格控制的條件下收集樣品並檢驗代謝產物。盡管不容易控制這麼多人飲食、睡眠與其他活動,仍有些具體方式可以減少人體數據的變異性。例如目前有些標準的流程用以採集HD病患身上的血液樣本、脊髓液或是組織。同時,類似綿羊這種大型動物模型也可以幫助我們探索潛在的生物標誌,藉以發展新的運用方式來研發新的治療。