翻譯自：https://en.hdbuzz.net/246

近期的研究顯示，將正常的huntingtin完全移除的話，可能會破壞健康大腦的功能。
由Leora Fox於2017/9/26撰寫，Dr. Jeff Carroll編輯並於2017/9/22刊登。

某些針對移除變異huntingtin的技術同時也會影響正常的huntingtin。 隨著臨床試驗的進行，了解正常huntingtin在成人大腦的功能愈發重要。研究人員近期停止不同年齡的正常成年鼠大腦內的huntingtin活性。他們發現這樣可能會造成神經與行為上的問題。盡管老鼠模式無法完美建構大腦的模式，而且沒有降低huntingtin的藥物能完全的去除此蛋白，但是此研究顯示了在測試降低正常huntingtin的藥物時候，需要謹慎地進行。

了解huntingtin的功能

改變了建構蛋白質並導致HD的突變基因稱為huntingtin。在HD當中，此基因中重複字母的序列會導致過長的huntingtin蛋白，長久之後會嚴重破壞腦部細胞。HD的研究當中令人著迷的方向之一，就是降低huntingtin(又稱基因沉默)，也就是嘗試著降低細胞中huntingtin的濃度。


老鼠與人類並不相同，但是在老鼠進行的試驗能提供huntingtin作用的重要資訊。

動物研究顯示這些技術的強大優勢，降低HD老鼠大腦中變異huntingtin能改善老鼠大腦的健康與行為。嚴格的動物試驗已提供了針對人體HD基因，嘗試研發降低或移除huntingtin濃度藥物的研究方向。某些嘗試攻擊變異huntingtin的方法同時也會減少正常蛋白的濃度，包括Ionis的降低huntingtin藥物。

有鑑於此，我們需要更加了解當大腦中huntingtin被移除後會發生甚麼事情。對於此目的，近期有群研究人員針對不同年齡的小鼠，利用基因技術移除其huntingtin，以了解到老年時腦部與行為的影響。

在發展階段與成年階段的Huntingtin

當研究人員想了解某個基因的功能時，第一步通常是將其移除。藉由研究移除某蛋白後產生的問題，我們得以了解它在細胞中的角色。例如你如果不知道皮帶的功能，當你將皮帶拿走的時候會發現你的牛仔褲掉落到膝蓋，此時你就了解皮帶的作用為何。

當小鼠在懷孕階段時腦中的huntingtin被移除時，會造成早期與嚴重的神經問題。而當小鼠的腦部與身體的huntingtin都被去除時，則會造成出生前就死亡。這讓科學家推論正常的huntingtin在發展階段是很重要的，特別是在腦中。

“我們必須更加了解當腦部的huntingtin被移除時有何影響。”

但是對於成年階段中，huntingtin的角色了解甚少。雖然變異huntingtin是已改變的但仍存在著，而且HD患者也有著正常的huntingtin。當存在著超過半輩子的huntingtin突然被移除的時候，會產生何種影響呢？這將比僅降低huntingtin濃度的試驗更加引人注目。目前有些關於在成年人短期降低huntingtin濃度的試驗安全性報告。而持續的動物試驗能幫助進行中的試驗。

當huntingtin消失時有何影響？

為了研究在成年階段除去huntingtin會有何影響，一個由Tennessee 大學的Ioannis Dragatsis領導的團隊正利用基因工具來準確的移除身體大部分細胞中的huntingtin。這是一種針對專門的小鼠的方式，藉由注射化學物質來移除選定的基因。此方式能幫助研究人員了解，生命週期中特定時間中基因的功能，但是這技術未被開發來治療人類的疾病。

須強調的是此技術完全中止huntingtin的生成。這跟我們所預期的，給予病患降低huntingtin藥物後僅降低50~75%變異與健康蛋白質不同。近期用以降低huntingtin的藥物，又稱為ASOs，是以數週為間隔給予個別劑量，而正常蛋白質的產生量預計會在這期間來回的震盪。

不管如何，Dragatsis的團隊運用此方式以了解在成年階段，移除huntingtin的極端案例。在不同的成年階段：第3、6與第9個月時讓huntingtin基因沉默。在小鼠生命週期中，3個月大概相當於10歲少年，9個月大概相當於中年人。研究團隊檢驗這些老鼠的自然壽命，並密切研究小鼠的大腦以及行為隨著時間經過的變化。


從小鼠腦中移除huntingtin會破壞其視丘(thalamus)- 視丘是大腦重要中繼站。

完全移去huntingtin會導致小鼠有較短的壽命，神經問題以及難以運動。當基因被越早沉默化，會產生越嚴重的運動障礙，顯示huntingtin對於較年輕的成年體是最重要的。移除huntingtin會造成小鼠有較小的大腦以及發炎徵象。儘管有行為與神經方面的疑慮，對於紋狀體與皮質(striatum and cortex) -大腦被HD主要影響的部位而言，未含有受損的神經細胞。這對聚焦於此部位進行研究的降低huntingtin藥物而言是令人振奮的。

Huntingtin的新角色-與其矛盾的結果。

要釐清移除小鼠huntingtin時，導致產生神經問題的確切原因是非常困難的，但是研究人員發現了一些線索。他們發現在視丘(thalamus)部位的腦細胞難以處理與利用鐵元素，導致細胞內鈣與鐵的蓄積。視丘是大腦主要的中繼站，角色為用以傳遞不同部位訊息的中間人。鐵是大腦中產生能量以及確保神經衝動(nerve impulses)平穩傳遞的重要元素。目前尚不明瞭huntingtin如何幫助視丘中鐵元素的運用。但是干擾此路徑所引起的神經問題，提示我們在年老大腦中huntingtin可能是潛在的重要角色。

近期Emory University 的Xiao-Jiang Li試驗室所進行的研究中，採用類似(不相同)技術，於第2, 4, 8個月大的小鼠的huntingtin。 對於年輕小鼠而言是危險的，會因消化器官之一的胰臟衰竭而導致早期死亡。

然而移除大於四個月的小鼠的huntingtin時，似乎沒有產生神經問題，這與Dragatsis實驗室的研究形成鮮明對比。

一個可能的解釋就是，Dragatsis計畫中的老鼠是不同的，因為牠們僅帶有一個複製的huntingtin基因，不像一般小鼠帶有兩個。意味著在發育過程中產生較少的huntingtin，導致大腦更容易受到後期將基因關閉時的影響。

“對於人體研究中，對於移除或是降低huntingtin我們仍需小心。”

這些矛盾的報告看似令人困惑，但最終能提供檢驗平行試驗間的差異。因細微差異導致不同結果也能使我們收集更多關於基礎生物學的資訊。

訊息The message

重要的是，這兩個研究都顯示我們要持續謹慎的進行關於神體降低正常huntingtin的試驗。另一個選擇可能就是追尋”等位基因療法(allele-specific)”，這方法特別鎖定突變huntingtin而保留了正常型態。 此方法現正被WAVE Life Sciences所運用，此公司致力於發展降低huntingtin以治療HD的等位基因療法藥物。

然而，還是要特別強調，現今使用於小鼠的技術-也就是永久移除其大腦與身體huntingtin，與臨床研究暫時性降低特定大腦鎖定部位huntingtin是不同的。在進行中的降低huntingtin試驗中，治療是可逆的，參與者也會被密切監測其安全性。至於不可逆的HD基因編輯方法，像是CRISPR-Cas9，需要長期而精密的檢驗後才能運用於臨床。

隨著降低huntingtin藥物給予的時間延長，臨床醫師們得以關注與收集必要資料，以確認試驗是否安全而有效的。同時，亦有多種方式正進行動物試驗，讓我們得以深掘出以應用於臨床藥物背後的生物學資訊。