降低亨丁頓舞蹈症試驗發佈最新消息(Fresh Updates from First Huntingtin Lowering Study Publication)

最新的消息 – 關於Ionis與羅氏ASO降低亨丁頓舞蹈症的安全性試驗提供更多的細節

由Jeff Carroll醫師於2019年5月7日撰寫，由Tamara Maiuri醫師編輯

今天看到第一份出版稿描述在降低亨丁頓試驗的亨丁頓病患者。 這項由Ionis和Roche贊助的研究顯示研究人員能安全減少脊髓液中突變亨丁頓蛋白的明確證據。之前已經分享了這些結果的概述，但是這份稿提供了關於這一卓越試驗結果的重要新信息。 我們知到了什麼？

降低亨丁頓：一點背景介紹

亨丁頓舞蹈症(HD)是因我們稱作為HD基因的一條基因突變造成。如同多數基因，HD基因被細胞作為創造一台名為蛋白質的小細胞機器的指引，我們將其稱為亨丁頓。這個HD基因突變也導致此蛋白質變化，我們稱之為突變亨丁頓。

這篇今日發布的文獻描述一項降低亨丁頓 ASO 的安全性試驗結果

雖然HD症狀很複雜，但它有非常簡單的遺傳學-如果你從母親或父親遺傳到一條突變複製基因 ，你將會發展HD。因為我們知道一條遺傳到突變HD基因可以發展HD症狀，那我們可以干擾突變亨丁頓蛋白製造的流程嗎?若是如此，可以減緩或預防亨丁頓舞蹈症的進展嗎?

我們稱之為降低亨丁頓多年來一直是HD研究人員關注重點，那些一般方法與一些公司正在追求這個目標。Ionis及羅氏藥廠兩間公司與由倫敦大學學院Sarah Tabrizi教授領導全世界一些學術研究人員合作，正進行最先進的計畫。

我們之前已經討論過Ionis和Roche的第一次人體研究的早期結果在這裡 ，隨後更新在這裡 和這裡 。

令人興奮的是，今日發布了第一份官方稿，描述這些在HD患者中降低亨丁頓的結果，並提供了有關首次追蹤的新信息。此試驗的著重於了解使用稱為反義寡核苷酸或ASO的降低亨丁頓藥物治療是否安全。

試驗指標、試驗指標、試驗指標

與任何臨床試驗一樣，本研究包括許多試驗指標。試驗指標只是您希望您的研究能達成的目標或終點。在未來的HD試驗中，這可能包括改善動作或思考等方面。但對於從未在人體中進行過測試的新藥，指標始終是安全，安全和安全。.

研究人員稱，安全性是該試驗的主要試驗指標。這意味著它是我們用來判斷此試驗成功還是失敗的唯一標準。如果藥物結果顯示不安全，則試驗失敗。若沒有安全問題，該研究是成功的。

雖然我們顯然期望能同時分辨藥物是否安全以及是否同時有助於HD症狀，但我們無法在一項研究中同時實現這兩個目標。這是因為需要大量參與者 - 數百人 - 來判斷藥物是否影響HD症狀。但是對於安全性研究，我們希望治療最少的合理人數，以減少首次暴露於測試藥物風險的人數。

雖然試驗通常有一個主要試驗指標，但研究人員對該藥物其他可能影響對HD產生相關變化感到好奇。這些其他測量被稱為次要試驗指標 – 此術語有助於我們了解，試驗的主要或首要目標是確定安全性，但我們有許多我們有興趣檢查的次要測量。

該研究包括大量次要試驗指標，側重於參與者的HD症狀、腦部掃描、實驗室檢查，以檢測血液和脊髓液中的特定標記物。此新稿是令人興奮，因為這是我們首次看到研究的原始數據。下面討論一些次要試驗指標的有趣結果，但要記住，參與該試驗的人的主要目標是確定安全性。

無嚴重不良事件

“既然我們知道必須繼承突變HD基因來發展HD症狀，我們能不能干擾突變亨丁頓蛋白的製作過程？若是如此，可以減緩或阻止亨丁頓病的進展嗎？”

這篇新論文中公佈的數據通常支持稱為Htt-Rx的藥物對HD患者的安全性。最重要的安全結果指標是研究人員稱之為不良事件的清單。這些可能是任何導致人們痛苦的事物，從輕度（頭痛在未經治療的幾天內解除）到嚴重（心髒病發作或自殺未遂）。

當然，在密切關注任何一群幾十個人幾個月中，肯定會出現一些不良事件。這就是為什麼安慰劑或笨笨的療法在這樣的研究中如此重要。通過比較試驗中人們發生不良事件的比率，我們可以衡量是否在給予真正藥物的人群中更頻繁地發生，而不是安慰劑注射。

試驗中任何一組均無嚴重不良反應。令人興奮的是，沒有參與者退出研究，顯示試驗中的人們感覺能夠處理反復的脊柱注射和許多檢測。

研究期間確實發生了輕微的不良事件，但接受安慰劑治療的人與接受藥物治療的人完全一樣。顯示這些影響不是由於藥物本身，而是由於脊髓液注射的過程，或者只是運氣不好。最常見的副作用是治療後頭痛，已知有時在脊髓液注射後發生。

神經纖維絲輕鏈的改變

這項研究使用了幾項新開發能值得進一步研究的潛在安全問題的檢測。首先，研究小組檢測試驗人體脊髓液中稱為神經纖維絲輕鏈或NfL的標記物。此標記由被稱為生病或受損腦細胞的神經元釋放，研究人員之前已經證明它在HD突變攜帶者中緩慢且可預期地增加（從HDBuzz這裡 連結）。

驚訝的是，在接受更高劑量ASO的患者中，NfL數值短暫增加，顯示在傳遞高劑量藥物後對神經元產生某種壓力。根據該論文提供的數據，即使持續接受藥物注射，NfL數值的增加在研究過程中恢復正常。這一點的含義尚不清楚 - 研究人員正在檢測NfL，希望最後能看到其數值降低，而不是增加。然而，增幅相對較小，似乎已恢復正常。

坦白講，脊髓液NfL增加是很奇怪的，你可以肯定羅氏的研究人員正在考慮如何在這項藥物的更長、持續的研究中找到它的底線若是有任何徵象顯示NfL數值增加與大腦功能的不良影響有關，我們現在就會知道了，所以這個情況似乎並非如此。

腦成像改變

值得進一步研究的另一個發現來自稱為核磁共振成像或MRI的腦成像。這種腦部掃描使用巨型磁鐵拍攝參與者大腦的形狀。HD研究人員多年的工作已經定義了隨著HD進展而使大腦形狀的非常精確的變化。其中一個變化是大腦腦室大小的逐漸增加 - 腦組織內充滿液體的空間。在HD進展中，這些空間似乎因為周圍的組織會收縮而在增長。

在較高劑量組中，這些充滿液體空間的體積實際上在研究期間增加，這是希望藥物如果能減緩腦收縮的相反效果。此效果可能是對ASO治療的真實反應，或者可能是由於大劑量ASO的其他方面意外造成大腦生理變化，而與HD沒有任何關係。

該文獻的關鍵圖描述了給予患者的ASO劑量與脊髓液中亨丁頓的含量之間的關係。

與NfL的短暫增加一樣，這些大腦變化的影響尚不清楚。很清楚的是，至少就研究人員在這項初步研究中所述，這些變化與大腦功能的變化無關。

深入了解這些可能涉及的實驗室檢測需要更多的人、更長的時間。這正是Roche和Ionis正在開展一項名為世代HD1研究的新大型研究的原因，我們在HDBuzz這裡 報導了相關訊息。

ASOs去哪兒了？

這項研究的另一個主要成果是更好地了解ASOs注入脊髓液後如何在身體裡移動。基於大量動物研究，Ionis和羅氏建立了一個電腦程式，用於預測注入人體後在脊髓液（和大腦）中發現多少ASOs。

像這樣的模組非常重要，因為它們可以協助研究人員計畫注射多少藥物以及注射藥物的頻率，用來維持藥物數值高到足以完成其工作。在HTT-Rx的研究中，研究人員測量了ASO在脊髓液中的含量（以及經血液中清除的ASO的數值）。

這些結果證明，電腦程式準確地預測了ASO在脊髓液中的殘留程度。使我們相信注入ASO的數量以及頻率是基於良好的假設。這將減少下一次計劃試驗用該藥物的猜測量。

擊倒突變亨丁頓(mHTT)

這些所有工作的總體目標是降低大腦中突變亨丁頓蛋白的數值。不幸的是，目前還沒有直接的方法來測量活體患者大腦中的突變亨丁頓蛋白。腦組織是不可取代的，因此我們無法對其進行採樣以確定有多少突變亨丁頓蛋白。

幸運的是，我們可以藉由測量脊髓液中突變亨丁頓蛋白的數值來猜測。這種清澈的液體一整天浸泡大腦、循環並與我們的整個大腦接觸。

由於仍然有點不清楚原因，HD患者的脊髓液中存在少量突變亨丁頓蛋白。目前最好的猜測是，這種突變亨丁頓蛋白來自大腦本身，而不是其他來源。因此，研究人員開發了非常靈敏的檢測方法，用於測量脊髓液中的突變亨丁頓蛋白數值，從而提供關於大腦中突變亨丁頓蛋白數值的線索。

用ASOs治療對脊髓液中突變亨丁頓蛋白數值有非常明顯的降低。雖然它並不能直接證明降低大腦中的亨丁頓蛋白，但這是我們希望證明此藥物能成功降低亨丁頓數值的最佳證據。

“用ASOs治療對脊髓液中突變亨丁頓蛋白數值有明顯降低。 ”

關於HD症狀呢?

最後，研究人員檢查Htt-Rx與HD症狀之間的關係。請記住，本研究的持續時間和人數有意偏低，以最小化首次在人群中測試藥物的風險。這意味著研究中沒有足夠的人 - 並且他們沒有足夠長時間地追踪 - 以確定症狀中出現的任何變化。事實上，在這項簡短的研究中，參與者測量的HD症狀沒有太大差異。

得益於新開發的實驗室測試脊髓液中突變亨丁頓，我們能察覺每位病患有多少突變亨丁頓降低的發生。由於其早期探索的數據，研究人員檢測每位病患的HD症狀的嚴重程度與突變亨丁頓降低多少之間的關聯性。

有觀察到一些有趣的相關性 - 值得注意的是，突變亨丁頓減少最多的病患往往也有較好的症狀。研究人員適當地指出，這些結果在更長期且更大的群體中觀察到前不可盡信，但它是非常令人興奮的，較大的突變亨丁頓的減少與較好的HD症狀有相關。

帶回去的訊息

在這個新的手稿中研究的描述是代表在時間、精力與參與人的希望等投入了巨大的投資。46名志願者和他們的家庭應得從HD社區大量感激從HD社群，因為他們承擔了一些風險來測試可能解決HD的根本原因的藥物。醫生和大學實驗室研究人員在羅氏及尤其是在Ionis更值得獲得巨大的信譽因開發這些藥物並把它們帶給病患進行測試。

我們從這些艱苦工作的結果知道了什麼？首先，HD病患神經系統中的突變亨丁頓降低是可能的。首次展示我們能以一種有針對性的管道降低導致HD的蛋白質。第二，我們大幅度瞭解ASOs在體內的工作原理—它們在脊髓液和血液中的滯留時間，這有助於未來研究中設計更具針對性輸送的藥物。

此研究的主要終點是確定這種藥物是否安全。無嚴重不良反應與此ASO被輸送到HD病患的脊髓液有關。有一些實驗室檢測-包括NFL和腦室大小-確實提有一些問題，需要在未來的研究中處理。幸運的是，這些實驗室檢測結果並未與我們可測量之腦功能的變化有關。

簡而言之，現在公布第一項研究關於藥物針對HD根本原因的結果對這個社群而言是一大飛躍。它們表明顯示我們檢測此藥物經過更長久的時間在更大HD病患群體中需要考量改進與注意的地方。事實上，下一個關於此藥的研究已經在進行 ，這顯示參與的每個人正努力盡快達成這些藥物是否對HD既安全且有效的目標。

Carroll醫師已與Ionis Pharmaceuticals合作進行ASOs針對亨丁頓在小鼠研究。Ionis工作人員並未參與選擇寫這篇文章或其內容。HDBuzz聯合創始人-Wild醫師在Htt-Rx 研究中提及的一位研究者。Wild醫師並未參與選擇寫這篇文章或其內容。這篇文章的編輯-Maiuri醫師並未有衝突去聲明。有關公司信息披露政策的詳情，請參閱我們的常見問題解答...