- [2020/12/16] 分子手銬可以降低造成亨丁頓氏症的蛋白質嗎?
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分子手銬可以降低造成亨丁頓氏症的蛋白質嗎?(Could molecular handcuffs lower the protein that causes Huntington's disease?)
研究者們在尋找能將突變亨丁頓蛋白質拉進細胞垃圾清除機器的藥物分子時有令人驚喜的幸運
由Tamara Maiuri 醫師於2019年11月12日撰寫,由Ed Wild醫師編輯
運用不少途徑來降低有毒的亨丁頓蛋白質視作為治療亨丁頓氏症。上周,一篇研究發表一個新策略可以協助標的亨丁頓為可被細胞清除。此途徑來在最初階段且需要更多的檢測,但其概念肯定可以更深的研究。
在問題發生前阻止其發生
對於亨丁頓氏症唯一的好事是不像其他神經退行性疾病,我們知道切確的罪魁禍首:亨丁頓基因。每個人都有亨丁頓基因,但亨丁頓氏症的人則是亨丁頓基因擴張。
因我們知道真正造成HD的原因,很多治療途徑目標在防範於未然:減少毒性突變亨丁頓蛋白的量。亨丁頓基因如同在細胞內進行多項作業的分子機器,作用如同製作亨丁頓蛋白的方法。當一個人繼承一個擴張的亨丁頓基因,相對的擴張他們的亨丁頓蛋白。還未完全了解這樣的擴張或是”突變”的蛋白對大腦細胞的毒性。
因我們知道切確造成HD的原因,需多治療途徑目標放在防範於未然:降低有毒的突變亨丁頓蛋白。最先進的途徑已經在進行臨床試驗(可從這裡閱讀)。但是科學家並未停在此-許多其他途徑正在發展(可從這裡閱讀)。
新途徑
一篇在上週自然雜誌發表的研究報導了一個新降低突變亨丁頓數量的方法。研究者轉向其中一個細胞廢物處理系統-稱為”自噬”。自噬是一個有序推進方法讓細胞去回收不重要或毀損的部分。不需要的部分被吞進一個包含消化性汁液的袋子並被分解,如同放在路邊的垃圾袋被丟進市府垃圾車並被帶走。
想像我們有一組分子”手銬”可以拘束突變亨丁頓蛋白在垃圾車上?接著它可以永遠被清掉,沒有機會去累積並對細胞造成問題。這正是Shanghai研究者團隊 出發尋找的。
分子手銬合適人選
“想像我們有一組分子”手銬”可以拘束突變亨丁頓蛋白在垃圾車上?接著它可以永遠被清掉,沒有機會去累積並對細胞造成問題。”
此團隊從現存藥物候選者名單,如FDA核准藥物及自然法等開始他們的研究。這稱為藥物圖書館(drug library)。他們刻印每一個小分子成為微小、輪廓鮮明的點置入玻璃皿上的格框內。
接著他們轉向一個稱為LC3的蛋白質,在細胞內負責捉住作為被排出的貨物。LC3類似掛在卡車後面的垃圾蒐集者,有條不紊的在鄰里間撿起垃圾袋並傾倒至壓實機。
在研究中,LC3蛋白經過皿上的小分子,期待一些小分子符合LC3的樣式、鎖上並將LC3黏在皿上。
突變亨丁頓蛋白也進行同樣的流程,一些小分子符合它的樣式、鎖住並綁住突變亨丁頓在皿上。
接著使用一個花俏的光彈跳技術去檢測皿上的每一個捕捉兩個蛋白質(突變亨丁頓及LC3)的點。這些點的分子會是第一個能連結突變亨丁頓到LC3垃圾蒐集者的候選分子手銬。
更強化此研究,正常(非擴張)亨丁頓蛋白也經過皿上,目的是排除任何分子會綁住正常亨丁頓。這是因為正常亨丁頓在細胞內有很多重要的功能,所以這對於尋找能選擇性降低有毒的突變蛋白並留下正常亨丁頓是合理的。
LC3類似掛在卡車後面的垃圾蒐集者,有條不紊的在鄰里間撿起垃圾袋並傾倒至壓實機雖然研究團隊從相對少的小分子名單開始這類型的研究,他們顯然好運道發現不是一個而是2個能綁住突變亨丁頓及LC3。基於這些”擊中”的化學結構式,他們接著想出了另外2個突變亨丁頓-LC3的手銬,總結有4個。
手銬能幫助排除亨低頓?
候選分子首度測試在皿上生長的細胞。從HD老鼠模組的腦細胞、HD病患的皮膚細胞到HD病患已被轉換成細胞元的細胞,這些分子顯然降低突變亨丁頓的量並留下正常亨丁頓。同樣在HD果蠅模組也成立,4個裡面有3個候選者在注入HD老鼠模組腦裡能降低突變亨丁頓。
HD病患細胞,在皿上成長並轉換成細胞元,通常比沒有HD的一般人更容易死。候選小分子不知甚麼原因能改善此狀況,且在HD果蠅模組中能提高壽命與攀爬能力。在老鼠模組,一些類似HD的症狀也改善。
這代表我們有HD的治療了?
“手銬分子需要被一個獨立的研究團隊檢測,再確認他們是否與傳聞一樣好並檢查任何第一個團隊可能遺漏的缺點。 ”
如同我們在HDBuzz重申多次,老鼠不是人,且至今任何可能性藥物在老鼠上有效卻對人失敗。這研究背後令人興奮的是拘束亨丁頓在細胞廢物處理系統的想法,一個可以確實被發展並在往後研究強化的想法。
這也是一個途徑能與其他已經被檢測的藥物合併作用。如同浴缸可以更快排空,若你關掉水龍頭並拔掉塞子。所以減少亨丁頓蛋白的製造並加速它排出細胞會是有力的連擊。
一個讓HD藥物獵人們驚訝的是這個研究在不算大的圖書館下很好運的找到2個他們想要的分子。這並不代表研究不真實,而是黏著手銬的研究比他們想像的要更易通過。若是如此,若是這些他們發現的分子通常具有黏性,可能會有意想不到”非目標”的效果,恰好發生相較於正常亨丁頓,黏住更多突變性亨丁頓與LC3。
這一切與我們特別聰明朋友們其中之一被稱為” 正交試驗(orthogonal validation)”通話。這代表這些手銬分子需要被一個獨立研究團隊檢測,再次確認他們與聽聞般的好,並檢查任何可能被第一個團隊遺漏的缺點。
因從這個研究發現的分子手銬已對全世界的HD研究者發表,你可以賭他們在全球實驗室工具組裡面被加上去。
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