- [2019/3/21] 更新羅氏(Roche)降低亨丁頓舞蹈症試驗之臨床設計(An Updated Trial Design for Roche's Huntingtin Lowering Trial)
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更新羅氏(Roche)降低亨丁頓舞蹈症試驗之臨床設計(An Updated Trial Design for Roche's Huntingtin Lowering Trial)
羅氏宣布在檢閱ASO開放式延伸試驗後,更新世代HD1研究(GENERATION HD1 trial)
由Jeff Carroll醫師於2019年3月21日撰寫,由Tamara Maiuri編輯
今日我們收到關於羅氏正在進行隻降低亨丁頓舞蹈症試驗,被稱為世代HD1研究(GENERATION HD1 trial)變更的訊息。雖然試驗設計的更新令人意外,但我們相信這是好事。這到底是發生了甚麼事?
羅氏接近降低亨丁頓舞蹈症
HDBuzz讀者會很熟悉降低亨丁頓舞蹈症的概念。此概念的目標是阻止HD突變(位於HD基因),從而避免細胞用來製作亨丁頓蛋白質(huntingtin protein)。你可以從這裡閱讀更多關於降低亨丁頓舞蹈症的訊息。
降低亨丁頓舞蹈症療法的目標是阻止HD突變(位於HD基因),從而避免被細胞用來做亨丁頓蛋白質。
不同公司正在探索一些令人興奮的降低亨丁頓的方法。至今,有兩間公司正在探索使用反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)或ASOs作為潛在HD治療方法,你可以從這裡閱讀相關訊息。然而,最先進的ASO HD臨床試驗是由羅氏(在國以Genentech為名)與Ionis Pharmaceuticals主導。
我們已經報導了很多關於Ionis與羅氏ASO HD藥物的進展-近期我們非常興奮得知這個藥物首次在神經系統降低亨丁頓蛋白質(huntingtin protein)的數值,你可以從這裡閱讀相關的訊息。 基於此用處的證明,羅氏宣布關於降低亨丁頓舞蹈症之ASO”樞紐性”(“pivotal”)試驗,你可以從這裡閱讀相關的訊息。
世代HD1研究
樞紐性試驗是贊助者(通常是藥廠或生技公司)試驗中的一項,作為讓藥物核准用於病患身上的希望。這些試驗是給監管單位證明一個藥物不僅安全,也能改善對病患而言有意義的症狀。
羅氏設計的HD ASO試驗(稱為世代HD1)是研究HD ASO治療可否減緩症狀進展。這是非常大的研究,旨在從15個國家、80-90間診所招收660位HD患者。
全部藥物臨床試驗需要部份人們接受新藥物治療與部分人們接受笨笨的療法,也就是安慰劑。這個重要關鍵證據能讓我們確保觀測到在研究期間任何因為藥物所產生的好處,而不是因其他藥物對研究參與者造成影響。在世代HD1研究中,每3位參與者裡就有1位接受安慰劑,其他2位接受藥物治療。
在這類研究中,不論是試驗對象還是醫師都無法知道哪位是接受有效藥物或安慰劑治療。讓有接受與沒有接受真正藥物的人隱藏起來就是所謂的遮盲(blinding)。基於這些特色,這類的研究被稱為雙盲、安慰劑對照試驗(double-blind, placebo-controlled study),這試驗被認定為讓藥物核准的黃金標準。
“ 對於了解減少注射頻率是否可以有效益是很重要的,這也是為什麼世代HD1研究中包含”每隔一個月”組”
ASOs運輸與順從性
對於運用ASOs在腦部疾病有一件弔詭的情況,那就是我們身體在腦部周圍建有一道防禦牆叫做腦血管障壁(blood brain barrier),造成藥物無法進入腦部。像ASOs一類的藥物對於降低亨丁頓很有效,但很難進入腦部。這也代表ASOs若要用在腦部疾病,就必須找到能融入腦部的的方法。
上述聽起來很棘手,然而神經學家與醫師常態性的經由非常安全的針,在接近脊隨基底獲得脊髓液。經過數年,他們發現能安全的移除部分的液體用來研究或將藥物融入這個區塊來運送至腦部與脊隨。在腦部與脊隨充填液體空間裡持續推擠與混合這樣的液體,使得藥物注入脊髓基底能流動入腦部。
世代HD1研究最初計畫是每月給予一次注射或每隔一個月給予一次注射ASO。而在安慰劑治療部分,不論是參與者或是醫師都知道是每個月一次或是每隔一個月一次接受藥物治療。
當看起來可以安全地說HD病患能開心的接受一個月一次接受注射如果藥物能緩解HD症狀的時候,這需要多次請參與者與照顧者每個月前往診所接受治療。雖然我們都很興奮如果藥物有效,然而若是藥物核准後,很難讓人們固定每月到診所(AKA順從性)。這也就是為什麼世代HD1研究會納入”每隔一個月”組,對於了解減少注射頻率有效與否很重要。
新出現的開放式延伸
今日我們收到一封來自羅氏很有趣的信,關於更新世代HD1研究計畫。內容描述研究一些訝異的改變,雖然聽起來很令人擔心,然而我們認為這實際上是非常興奮的。
神經學家與其他醫師常態性的經由非常安全的針,在接近脊隨基底獲得脊髓液
首先,你可能想起Ionis與羅氏早期啟動針對這個藥物的小型研究。這是一個安全的研究,設計用來決定是否經由脊髓液給予ASOs,會不會造成任何非預期、壞的結果。這研究是成功的,沒有任何參與者因藥物或因停止每月前往接受注射與治療而產生壞的反應。
在這小型安全性研究結束後,羅氏與Ionis決定將所有參與者,包含接受安位劑治療的人﹐每月一次給予藥物。理論上這稱為開放式延伸研究(open-label extension study)。開放式是指在這類研究中,參與者與醫師都知道他們接受的藥物是什麼,這跟之前的雙盲試驗不同。
假設藥物是安全且有機率性有效,對於有勇氣參加首次藥物試驗的自願者而言,加入開放式延伸試驗是不錯的獎勵。這對於團體與藥物公司贊助此試驗而言也不錯,因為他們可以悄悄一窺到某種程度上長期使用這個藥物的效果。
還有什麼新的訊息?
在他們今日的信件內,羅氏解釋他們在開放式延伸研究中正在每個月或每隔一個月治療人們。這封信接下來繼續陳述:探索9個月資料顯示關於支持探索減少在腦脊髓液中給藥頻率後對突變的亨丁頓蛋白質數值減少的效果。基於整體資料,包含安全性與耐受性,顯然每個月與每2個月的治療並沒有整體上有益。
言外之意,它看起來羅氏已經看到結果建議每2個月一次給藥已經足夠降低亨丁頓蛋白質,他們感覺每個月給藥並沒有必要。實際上,他們正在改變世代HD1研究設計來了解延長治療間隔的可能性,藉由新的治療組是每4個月一次治療。
如果這種藥物被批准用於HD,那麼每年需要安排3次注射藥物,而不是12次,這將產生巨大的差異。 但監管機構要求我們證明這是可行的,因此羅氏正在修改世代HD1研究,包括三個治療組:一組安慰劑組;一組是每2個月治療一次;另一組是每4個月治療一次。
羅氏正在修改世代HD1研究設計,藉由增加新的每4個月治療一組來了解是否可以延長治療間隔
因此,根據這封信,在新的時間表獲得批准的前,世代HD1研究將暫停試驗。一小部分已經在原始試驗登記註冊的人將進入開放式延伸試驗,新設計的研究將迅速開始。
重點
這裡一個非常重要的信息是,沒有證據表明用這種藥物治療會影響任何患者的HD症狀。 這些所有決定都是基於實驗室測試,顯示藥物在大腦中具有預期效果(即降低亨丁頓蛋白質的量),但我們仍然不知道這是否與治療病人的HD症狀的改善有關。 為此,我們必須全面的進行世代HD1研究。
顯然羅氏及其合作夥伴並未預測,當他們開始進行世代HD1研究時,我們每4個月就可以提供ASOs。 他們觀測到的數據讓他們相信我們可以遠離它的這個事實,對於此計畫的未來與未來HD團體接受此治療的人員是好消息。
該公告的另一個好處是,其他正進行ASO療法的公司可以考慮在延長治療的間隔。 一項HD藥物計劃的成功可能對其他正在進行的HD研究產生重要影響。
這些快速進展的降低亨丁頓治療開始迅速發展。我們無法預測未來,但我們認為您應該在明年繼續關注有關更多令人興奮的降低亨丁頓治療方案發展的最新信息。