- [2018/10/2] 兒童也會有亨汀頓舞蹈症症狀
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(Kids get Huntington’s disease too)
終於,有個大型試驗可顯示兒童HD的樣貌。這可幫助我們了解新的藥物是否在兒童也有效。
由Michael Flower博士於2018/10/02撰寫,Ed Wild編輯,Charles Yang翻譯。
少年型HD (Juvenile-onset HD)非常的稀少,但目前有個新研究幫助我們了解其症狀為何,以及隨著時間的經過會有怎樣的變化。這非常重要而且來的及時,將可以幫我們了解huntingtin降低或是其他療法是否在兒童身上有效。
何謂少年型HD?
當HD的症狀發作年齡早於二十歲,我們稱之為少年型HD (juvenile-onset HD, JHD)。
關於HD如何影響年輕患者的新見解,可幫助我們替這個重要但常被忽略的族群帶來新藥。在HD基因被發現後不久,研究者找到了關於人們在哪個年齡層會發病與基因中DNA片段異常長度之間的強力關聯。
DNA是由數十億個A, T, C與G的片段組成 (A, T, C, G分別為腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鳥嘌呤)。在造成HD的基因中,有個片段組成是CAG的重覆片段。雖有不少例外,但整體來說,越多的CAG複製片段,症狀會發作的越早。
大概1/20的HD患者有著60次或是更多的複製片段,這些患者症狀通常會在20歲之前發作。這意味著少年型HD是罕病中的罕見形式 – 因此即使是神經學家通常也難以在職涯中遇見多個病例。
因為這是很少見的,我們對於JHD所知比成年型HD還少。對於JHD的認知多是由少數觀察過數個案例的神經學家的經驗而來。從這些專家,我們得知JHD的經典描述包括僵硬(stiffness)、緩慢(slowness)、學習困難(learning difficulties)以及經常產生癲癇(quite often epilepsy)。這與較常觀察到的非自主動作症狀,舞蹈症狀(chorea),是非常不同的。
有哪些新資訊呢?
來自義大利福賈(Foggia, Italy)的Fernando Squitieri博士,堅信JHD家族跟成人HD病患一樣有被聽見的權利。他的團隊剛剛協調了有史以來最大且最詳盡的JHD試驗。從兩個大型、招募上千位受試者的試驗,REGISTRY以及ENROLL-HD試驗當中,他們找到36位症狀發作於20歲之前的受試者,而他們的臨床資料也被記錄了數年。他們用以跟同樣試驗中511位成人型HD的數據比較,用以了解JHD的異同之處。
“少年型HD的家族跟成人型HD患者一樣有被聽見的權利。 (JHD families have the “right to be heard as well as adult patients)” - Fernando Squitieri ”
他們聚焦的問題之一就是,JHD的個案是否都一樣,或是會隨著CAG片段長度的不同而有差異。他們決定將JHD的受試者依據CAG重複次數是否大於80次來分群。
在成人中,平均發作年齡落在44歲,而少年中CAG大約是80次的發作年齡落在17歲,而大於80次的發作年齡落在四歲。
有兩種的JHD形式嗎?
更深入的觀察兩種JHD族群,在少於80次複製片段的兒童中,第一個症狀是笨拙(clumsiness ),接著是不自主的動作像是舞蹈症狀(chorea),以及強迫性的行為(obsessive behavior)。
如果是大於80次複製片段的兒童,第一個症狀通常是走路困難,接著是學習說話的遲緩(delays in learning to speak),以及癲癇(epilepsy)。
幾乎所有兒童受試者產生僵硬(stiffness)與動作遲緩(slow movement ),大概有1/10有平衡與協調的困難。
不管我們將其視為個體形式或是以整體觀之,少年型HD是一個譜系。兒童的病程發展速度大概會是我們較熟悉的成人型的兩倍,很不幸的是存活期大概只有一半。帶有80次以上重覆片段的兒童,其病程非常猛烈,而且很不幸的是存活長度約僅有成人患者的1/5。
有四位重覆片段大於80次的兒童進行了MRI腦部掃描,在腦部深部處顯現了萎縮(shrinkage )的現象,如同我們在成人HD患者中觀察到的。更令人訝異的是,沒有其他部位有退化的現象,例如,在成人患者中常見損傷的大腦表面的皮質層。因為研究者未於少於80次重覆片段的兒童掃描,因此我們無法得知他們的腦部情況如何。
基於這些發現,Squitieri的團隊建議,事實上有三種的HD類型。第一個是常見的成人型。第二個是遺傳到60至80次重覆片段的人們,也就是從青少年中期發作,帶有笨拙、舞蹈症狀與行為問題症狀的少年型。最後第三種的是遺傳到超過80次複製片段者,大概在四歲左右產生走路問題、學習問題與癲癇的症狀。Squitieri與團隊稱之為高表現少年型HD(high-expansion juvenile HD),值得注意的它的病程是較猛烈地(aggressive)。
是一個譜系嗎? (A spectrum?)
看起來有兩個不同類型的JHD,也就是彼此有著基本性差異,但是事實上不太可能在80次重覆片段時就產生巨大的變化。請記得研究者在事先就決定將年輕受試者分成兩組。考慮到這一點,重覆序列較小與較大的組別看起來不同並不奇怪。
就我們從所知的HD的基因與生物學觀點而言,JHD可能是一種譜系,一端是非常早期發作,病程較猛烈,有著較緩慢腦部發展以及癲癇 – 另一端則是青少年階段發病,伴隨著坐立不安(fidgeting)、笨拙(clumsiness)以及行為方面的問題(behavioural issues)。
“對於目前進行中的數個huntingtin降低試驗而言,這個研究出來的恰逢其時 (For the several huntingtin-lowering programs currently being rolled out, this research comes at exactly the right time. )”
反過來說,整體觀之,JHD也是成人型HD譜系中的一部分。不管我們是否將JHD對半分類,或是將患者視為一個譜系,更清楚的資訊就是越長的CAG片段似乎會帶來越早的發作,更快速的病程,延緩的腦部發展以及癲癇發作。
這有何助益?
這些見解對於少年型HD而言是相當珍貴的。它們將幫助即將照顧年輕患者的臨床醫師,以及致力於找尋醫師與其他專家來傾聽他們孩子面臨到特殊挑戰的家庭。
冀望不久的將來,這個研究能大幅幫助我們將新的治療帶給JHD患者。這包括令人振奮的新藥,像是降低huntingtin蛋白的生產。諸如JHD患者最佳的起始治療時機,如何測量藥物是否有效等議題,都依賴類似此類的研究。對於目前進行中的數個huntingtin降低試驗而言,這個研究出來的恰逢其時。
幫助JHD患者是對其家庭迫切的,對於我們所提及的藥物找尋者也是最首要任務。它所面臨的重大困難包括藥物可能帶來的風險,像是如果對於年輕患者造成損害,像是腦部損傷,可能讓患者生活更艱難。
因此,了解JHD的樣貌以及它是如何影響患者腦部,對於帶給年輕患者以及他們家庭更有效療法這個急迫任務而言,是非常重要的