- [2018/8/2] 研究laquinimod應用於HD的LEGATO-HD試驗傳來令人失望的消息
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LEGATO-HD並未顯示出laquinimod能緩解HD的病程。以下是相關訊息。
由Jeff Carroll博士於2018/08/02撰寫,Ed Wild博士編輯,Charles Yang翻譯。
LEGATO-HD試驗中,laquinimod並未達到延緩HD病程的主要終點。何謂終點以及這對HD家族有何意義?
Legato-HD試驗的內容為何?
Legato-HD試驗被設計來測試,一個被稱為laquinimod的藥物對於延緩HD症狀的效果。此藥物是由Active Biotech與以色列的Teva藥廠合作研發的,被用以測試是否對於多發性硬發症(Multiple Sclerosis, MS)與HD這兩種腦部疾病有療效。
此試驗的目標是研究是否能藉由抑制大腦的免疫系統,來延緩HD的病程。在MS與HD當中,免疫系統都是被過度活化的,尤其是在腦部區域。在MS,免疫系統跟症狀之間有非常明確的關聯。在HD,關聯性則較不明顯,但是HD病患與某些動物模式中,有顯示出腦部的免疫系統的活化。
Teva與Huntington Study Group 、European Huntington’s Disease Network 合作,在Legato-HD試驗中,於HD患者身上試驗Laquinimod的效果。此試驗在全球招募了351位HD患者,給予Laquinimod三種劑量或是安慰劑治療。
這試驗中有一些曲折 – 依據一個MS試驗中對於高劑量Laquinimod的顧慮,三個劑量中的最高劑量在1996年時,從Legato-HD試驗的測驗被移除了。很不幸地,減少服用藥物的受試者,同樣減少了接受治療者的平均劑量,可能不可避免地降低的產生正向數據的機會。
關於終點(endpoints)的一些事
在我們討論試驗的發現之前,請記得 – 在設計試驗時的一個關鍵點就是挑選試驗的終點,或是你希望你藥物在服藥的受試者身上可產生何種特定變化。要避免我們在科學上產生一廂情願的想法,最好的方式之一就是要求研究者最好在測試藥物前,定義出他們希望藥物能帶來的效果,而非在完成試驗之後才提出。
一旦研究者定義出他們想觀察到的變化,這就是所謂的試驗的主要終點(primary endpoint )。如果試驗顯示結果符合主要終點,代表希望觀察到的變化有被觀察到,結果可被視為是正向的。如果沒有符合,即使疾病的其他症狀或是部分有所改善,試驗結果仍會被視為負向的。
雖然通常一個臨床試驗僅會有一個試驗終點,藥品公司通常會建立次級終點( secondary endpoints ). 這些是研究者希望疾病能改變的部分,跟試驗的成功或失敗無關。不像主要終點,執行試驗的人通常會建立數個次級終點,因為在試驗中,盡可能的詳細地觀察自願參與者是非常具有價值的。
Legato-HD試驗設定的終點為何?
那麼,Legato-HD試驗先被定義出來的試驗終點為何呢?執行試驗的研究者選擇了一份評量表,用以測量受試者動作的狀況。這一份整體動作評分表( total motor score)包括了在HD中常見的過度動作,以及其他像是走路或是眼部動作等一般動作。主要終點,或是Legato-HD試驗的目標,是想了解在經過十二個月的治療之後,再次用這份評估表來了解是否能延緩病程的惡化。
執行Legato-HD試驗的研究者同時也規劃了四個次級終點。請記得,這些是研究者希望HD能從Laquinimod治療所獲得的部分,但是它們無法被用來斷定試驗是否正式獲得成功 – 只有主要終點才能決定。
“這試驗是成功的,因為它在試驗的執行與設計上是成功的,也就是被設計來讓我們得以知道Laqunimod是否能改善HD的動作症狀” (The trial is a success because it succeeded in doing what it was designed to do, which is to tell us whether Laquinimod treatment helps with the movement symptoms of HD)
就Legato-HD試驗而言,次級終點包括測量特定的腦部結構,此部分結構在HD病程中會收縮。此外還有包括三個測量病程的其他部分。
我們獲得何種資訊呢?
在7月31日時,Legato-HD試驗的贊助者發布了一份新聞稿,摘要了從Legato-HD試驗中的發現。對於此類的試驗這是很常見的事情 – 試驗贊助者會在初期公布基本的主要發現,之後再發表比較深入的發現在期刊當中。
很不幸的是,發表的新聞稿表示:Laquinimod在12個月的治療中,跟基準線比較的改變並未達到設定的主要終點。這代表服用Laquinimod的患者,在試驗所選定的主要終點的動作評分中,並未顯示出可顯著的改善HD症狀。
然後,新聞稿接著描述:”試驗的次級終點之一,關於減少腦部萎縮的部分是有達到的…” (However, the press release continues: “The study’s secondary endpoint, reduction of brain atrophy … was met”. )。這是很有趣的,如同有提過的,藥物或許對於進行中的病程有所影響,像是腦部的萎縮部分。然而,在新聞稿中也提及,其他三個次級終點並未達到。
這邊必須要注意到。過往有許多在起始試驗看起來正向意義的次級終點,後來在後續的試驗中並未顯示出同樣的結果。因此當我們對於Laquinimod可以改善HD的大腦容量感到開心時,在看到實際結果前我們仍需對評估有所保留。
這是個失敗的試驗嗎?
Legato-HD試驗未達到主要終點讓人失望,但我們不應該視它為一個失敗。這試驗在執行與設計上是成功的,也就是它是被設計來讓我們得知Laquinimod的治療,是否能改善HD症狀。結果是不行,現在我們知道可以前往其它的試驗與HD治療的想法。
我們常說科學是長期累積的,今日我們從該試驗學習到了哪些是有作用、哪些是無作用的新資訊,對於HD研究而言,這也是一種進步!