- [2018/10/19] 美國亨汀頓舞蹈症學會(Huntington's Disease Society of America, HDSA)對於Roche/ Genentech 的RG6042計畫的問與答
-
HDSA最常被問到的,關於降低huntingtin的ASO計畫的問與答資料非常棒,經過它們的核准之後我們在此引用
由Leora Fox於2018年10月19日撰寫,Ed Wild博士編輯,最早於2018年10月18日刊登,Charles Yang翻譯
在9月26日,星期三,HDSA舉辦一場由Genetech/Roche報告的網路會議,來自HD團隊的代表分享了關於即將到來的Genentech/Roche的HD試驗的相關細節並回答問題。HDSA在網路會議的前後收到了上百個提問。HDSA的科學家成員憑藉Genetech/Roche的準則,嘗試整理並回答最常被問到的問題。
Genentech/Roche將進行的兩項HD臨床試驗為何?(What Are The Two Upcoming Huntington’s Disease Clinical Trials Being Conducted By Genentech/Roche?)
能否告訴我們關於用以測試降低huntingtin的藥物,RG6042的GENERATION-HD1試驗的相關細節呢?
- 計畫中的GENERATION-HD1將是個大型的第三期臨床研究,用來測試Genentech/Roche的RG6042療法(先前稱為IONIS-Htt-Rx),應用於HD治療是否安全且有效。試驗包括25個月期間中每個月回診,並在每次回診給予椎間穿刺與其他評估項目。
- 將會招募660位25到65歲、有表現出HD的受試者。其中220位會每月接受安慰劑治療,220位每月接受RG6042治療,220位則是隔月方式輪流給予RG6042與安慰劑。
- 當試驗完成後,計畫(如果經過衛生單位核准)提供給所有分組中,合格的受試者,選擇是否每月或是隔月接受RG6042的治療(也就是開放標籤的展延試驗)。
另一個不是測試藥物的試驗-HD Natural History試驗的情況是怎樣呢?
- HD Natural History Study不包括藥物的治療。它將觀察有早發HD症狀的患者,持續測試他們的症狀以及測量突變huntingtin程度。此試驗將持續16個月並包括一個起始篩選,伴隨著數次椎間穿刺與其他評估(最初、第三、第九與第十五個月)的四次臨床訪視,以及兩次電話追蹤(第六、第十二個月)。
- 大約招募100位25到65歲的受試者。
- 當試驗完成後,計畫(如果經過衛生單位核准)提供給完成試驗的受試者,可以選擇是否接受RG6042治療(也就是開放標籤的展延試驗)。
這些試驗將在何時、於何地開始呢?(Where and When?)
試驗中心在哪?何時可知道它們?
- Genentech/Roche費時許久來確定試驗中心。在2018年10月3日的時候仍尚未確認,但是可能會在2018年底前有初步的公布。
試驗何時開始?
- 第一個被核准並開始招募的試驗中心,可能在2018年尾聲(針對HD Natural History Study)以及2019年早期(針對GENERATION-HD1試驗)開始招募。
- 試驗中心並不會一次就全部開始招募,因為不同機構有不同核准流程。但是HDSA將會在網站(www.hdtrialfinder.org)更新進度。
- 你也可以聯絡專線來獲得最新資訊:The Genentech Trial Information Support Line,(888) 662-6728 (Hours: Monday - Friday 5am - 5pm PT)
在美國會有多少個試驗中心呢?
- 目前尚無被核准的中心。對於HD Natural History Study試驗而言,預計在美國、英國、德國與加拿大設立17研究中心。對於GENERATION HD1 試驗而言,預計於包括美國在內的十五個國家中,設立80到90個試驗中心。
所有在美國的試驗中心,都是HDSA的卓越中心嗎?
- 不是的,有些可能是,因為參與的試驗中心必須是有能力進行試驗中相關的程序。有許多的因素來進行試驗中心的選擇,包括對於HD臨床試驗的經驗、能夠進行研究與一般中心活動的臨床設施、能夠盡可能快速且完整執行試驗的能力、病患族群以及地理位置等。HDSA對於臨床試驗中的試驗中心並無任何掌控。
我的診所是否能申請成為試驗中心?
- Genentech/Roche已告知HDSA目前尚無計畫找尋額外的試驗中心,但是您的意願在將來或許可被考慮。可以跟臨床試驗資訊的支援中心聯絡。Genentech Trial Information Support Line at (888) 662-6728 (Hours: Monday - Friday 5am - 5pm PT).
受試者是否被要求要住在試驗中心的一定距離內,才有機會參與試驗?
- 這些試驗並無明確的距離或是區域要求,但是交通的負擔在篩選時可能會被考量。太長或是太遠的交通距離對於參與者或是他所關愛的人可能造成額外的壓力。過度的交通可能讓某些人容易退出試驗,而這可能會妨礙GENERATION-HD1 或是HD Natural History Study的成功。臨床試驗會受到國際、國家與地區法律與規範的約束。此外,設施的政策與健康保險可能會影響您重新被安置以及被研究中心接受的能力。符合的資格與招募最終會由每一個試驗中心的研究人員來決定,他們會考量所有的因素以及會跟您或是您的當地HD專家來討論,以了解更多資訊。
這些試驗有哪些承諾以及程序呢?
訪視需要多久時間?它們有哪些程序?是否能略過訪視的程序或是離開試驗呢?
- 受試者必須要能參與每個月的全天臨床訪視,在這個第三期的GENERATION-HD1試驗預計進行二十五個月的時間。
- 至於HD Natural history study試驗,受試者必須能進行四次椎間穿刺(試驗一開始、第三、九與第十五個月),同時兩次電話追蹤(第六與第十二個月)。
- 受試者必須能忍受椎間穿刺以及血液採樣,並進行MRI(沒有幽閉恐懼症或是金屬在體內),並能完成訪談與問答。
- 為確保試驗有效完成並提供準確結果,對於每一位想參加的人必須要審慎做決定並承諾完成每一次試驗中的訪視。
- 不管如何,所有的試驗受試者都有權利隨時中止他們的同意並離開試驗。
在這些試驗中,會有那些程序?
- 椎間穿刺:會用針管在下脊髓抽取/注射液體。(Lumbar punctures (spinal tap): fluid is collected/administered with a needle in the lower spine)
- 血液測試健康與HD的標誌。(Blood tests to measure health and markers of HD)
- 生體檢查,包括心臟、耳朵、鼻子、喉嚨、皮膚、肌肉功能。(Physical exams (heart, ears, nose, throat, skin, muscle function))
- 生命跡象檢查,包括脈搏、體溫、血壓、呼吸。(Vital signs (pulse, temp, blood pressure, breathing))
- 關於每天生活、問題,功能性與心理相關的問題。試驗陪伴者也可能要回答部分問題。(Questionnaires about day-to-day life, functional and mental states (a study companion may also answer some of these))
- 心電圖,用比較不疼痛的方式測量心臟的電流活動。(Electrocardiograms (a painless measurement of the heart’s electrical activity))
- 關於心理狀態、感受、情緒、反應等神經檢查。(Neurological exams (mental status, senses, motion, reflexes))
- 腦部斷層掃描。(MRI brain scans)
- 穿戴式技術(智慧型手機與腕部設備)來測量HD的症狀。(Wearable technologies (smartphones and wrist devices) to measure signs of HD)
有哪些可能的試驗風險?如果感到疼痛或是不舒服,會如何處置?
- 既然RG6042是一個試驗中藥物,仍需測試其安全性。
- 試驗主要需要受試者同意花費時間。受試者必須要花費一天的時間來參與每個臨床預約。
- 在背部進行椎間穿刺可能造成疼痛,或是像是頭痛等副作用。長期使用慢性椎間穿刺的安全性也是需要來研究的。
- 某些評估或是測試可能會有些不舒服、耗時或是令人感到有壓力。每個月都需要進行多種測試。斷層掃描是眾所皆知的大聲,而認知測試可能會讓人感到費勁或是困惑。
- 所有受試者都會被密切觀察是否有相關副作用,包括疼痛或是不適感。在此藥物先前的安全性試驗中,最常見的副作用是注射時的疼痛感。椎間穿刺的頭痛發生率大概10%。接受RG6042的受試者未見嚴重副作用。該試驗的安全性與耐受性資料,提供了接下來RG6042試驗的必要支持性證據。
關於試驗參與資格的問題
這兩個試驗的參加資格是否一樣?是否需要有症狀才能參與這些試驗?
- 不,這兩個試驗的參與資格是不一樣的。
- 例如,Natural History試驗招募的是早期HD表徵的人(第一或第二階段,在總功能評分7-13。 (Stage I or II defined as total functional capacity score of 7-13).
- 第三期GENERATION HD1 試驗將會招募臨床上被診斷出有HD症狀的人。定義為CAP分數大於400,獨立性評分大於等於70,能自行行走與言語。(This is defined as people with a CAP score >400, independence scale ≥ 70, and who can walk on their own and speak.)
- 這兩個試驗的招募資格可以到以下網站了解細節:gov 或是www.hdtrialfinder.org.
對於第三期GENERATION HD1試驗的招募標準,何謂獨立性評分(Independence scale)?評分70分的意義為何?
- 獨立性評分(The independence scale)是用來測驗受試者的獨立性。間距從0到100分,0分代表完全需要別人照料,100分代表不需要特別照護。70分意味著能自行洗澡、進行有限的家事(包括料理以及使用刀具),停止駕駛與無法管理財務。 (A score of 70 means: self-care is maintained for bathing, limited household duties (cooking and use of knives), stopped driving, and unable to manage finances.)
要參與這兩個試驗的年齡層為何?
- 受試者於試驗開始時,年齡必須介於25到65歲之間。
何謂CAP評分,評分多少才會被第三期GENERATION HD1試驗考量招募?
- CAP代表CAG Age Product,是一個非常基礎的數學公式,依據伴隨突變生活多久,來估計其發病年齡。
- CAP評分=(CAG重複片段的長度-33.66) x 開始試驗的年齡 ( CAP score = (length of CAG repeat– 33.66) x age at start of the study)
- 受試者的CAP評分必須大於400。
- 例一:某人的重複片段是44,目前39歲,(44-33.66)*39=403.26。符合參與資格。
- 例二:某人的重複片段是40,目前60歲,(40-33.66)*60=380.4。不符合參與資格。
先前存在的條件,是否會阻礙參與第三期試驗?
- 通常而言,受試者必須在篩選以及參與前至少十二週的時間,其醫療、精神與神經是穩定的狀態。意味著相關症狀是穩定且獲得控制,不需要緊急探視或是調整主要治療方式,也有能力參與試驗。有嚴重醫療狀況者因為可能影響完成試驗的能力,會被排除參與試驗。有任何可能影響試驗結果的醫療狀況(像是慢性偏頭痛),同樣也會被排除參與。其餘的參與資格可上網站查詢:clinicaltrials.gov或是www.hdtrialfinder.org.
在第三期試驗,受試者是否可繼續服用目前的藥物?(例如抗憂鬱藥、tetrabenazine)?
- 通常而言,受試者會被允許繼續使用像是tetrabenazine/deutetrabenazine,抗精神用藥,抗憂鬱劑以及抗焦慮的藥品,只要在試驗起始前至少十二週所使用的劑量是穩定的。有些則是例外,例如memantine,amantadine以及riluzole,這些藥物可能影響認知功能(傳遞相關訊息的能力),而某些嚴重造成血液變稠的藥品也需排除(certain heavy-duty blood thinners.)。
- 關於現有用藥的標準已經備妥,以便確保在測試RG6042的效果同時,不會受到其他藥物的干擾。關於試驗進一步的資訊,包括招募與排除受試者的條件,將會張貼在clinicaltrials.gov的網站,同時會跟HD專家們分享。我們也鼓勵你跟你的或是你所摯愛的人的HD專家聊聊,以了解哪些是對你現狀最好的決定。
我需要參加過觀察性的研究(像是ENROLL-HD)才能參與嗎?
- 曾參加過ENROLL-DH, HDClarity, PREDICT-HD或是任何其他觀察性試驗都可以參加,但是這不是必要的條件。
如果我曾參加過試驗中藥品的其他研究呢?
- 過往曾參加過臨床試驗通常不會造成不能參加其他臨床試驗,但是有些例外。例如先前或是目前接受反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)治療,就不能參與。另外,如果曾接受的治療其效果是長期影響的,除非已經過了足夠的時間確保先前的療法影響已經消失,否則也不能參與。 同時參與其他臨床試驗而有任何的介入,包括藥物或是非藥物的介入,都不能參與。但是,如果參加的是觀察性試驗,像是ENROLL-HD,則是可以參與。關於試驗招募與排除條件的更多細節,都會張貼在www.clinicaltrials.gov網站以及跟HD的醫事專家分享。我們鼓勵你跟你或是你摯愛親友的HD醫事人員討論,何種是對你的狀況是最佳選擇。
我是否需要有陪同者或是夥伴來參與每次的訪視?
- 我們鼓勵參與者能知道某人(家人或親友)可陪同,但這不是強制要求。這人選可以參與會面,固定參與以及簽署參與試驗同意書以回答相關問題。
我怎樣才能參加,或者說,受試者是怎樣被挑選的?像樂透一樣還是可以透過HDSA來註冊?
- 研究試驗可能會透過現有的醫師與病患關係來招募,通常會在試驗中心中進行,或是藉由鄰近的中心轉介。跟你目前的主治醫師討論是個不錯的開始。
- 沒有抽籤或是註冊的系統來招募。HDSA無法控制誰可參與,也無法保證一定可參與。有意願參加的人會非常多,這也意味著試驗可以快速地進行。
我需要在卓越中心或是拜訪執行試驗的醫師嗎?
- 不需要到卓越中心,但是通常有興趣參與研究的診所比較可能參與。請參考”何時與何處”(“Where and When” )的選項以了解更多資訊。
為何第三期 GENERATION HD1試驗限制參與者的年齡是25到65歲,同時CAP分數在400?
- Roche/Genentech已經選擇來研究HD早期階段者,因為他們想選擇比較可能顯示治療效果的族群。選擇具有較高獨立性(以獨立性評分,Independence Scale,來評估)的HD病友,是因為他們比較可能完成兩年的試驗。研究人員藉由CAP,一種用以測量變異huntingtin隨時間的毒性的方法,來分辨試驗族群的嚴重程度。CAP>400的HD病友顯示對於一些關鍵臨床終點,像是TFC評分,會有較快的進程,因此比較可能顯示藥物可能帶來的延緩疾病的效果。
- Genentech/Roche以及試驗相關人員理解這些評估會因人而異。但是研究試驗絕對需要像這樣的固定限制,而規定不能扭彎。
為何你們不招募有HD基因但是尚無症狀者?(pre-symptomatic gene carriers)? 為何你們不招募症狀較嚴重者?
- Genentech/Roche完全了解HD的連續病程,包括未有症狀的HD病友,早發性病友,晚期症狀者以及65歲以上發病者。之所以聚焦在早期症狀以及明顯階段,是因為研究人員想針對具有可測量症狀、比較可能顯示出治療可能效果的人,進行這項首次的重要試驗。新的研究也會建立在先前一項針對早期表徵的HD族群的安全性試驗。
我已經超過65歲,健康,我的CAP大於臨床試驗的招募標準。你會考慮讓我參與試驗嗎?
- 很遺憾告知,不會。試驗的參與上限是65歲。請見上述的解釋。
我還不到25歲,我的CAP分數在參與試驗的範圍內。你會考慮讓我參與試驗嗎?
- 很遺憾告知,不會。試驗的參與上限是65歲。請見上述的解釋。
我不符合CAP要求,但是我年齡落在25到65歲間。你會考慮讓我參與試驗嗎?
- 很遺憾告知,不會。受試者的CAP分數在試驗開始時必須大於400。請見上述的解釋。
我可以在試驗開始時65歲,即使完成時已經67歲以上了?
- 可以,只要受試者在參加試驗時是在設定年齡範圍內,就有參與資格。
我可以在試驗開始時24歲,這樣試驗進行中我已經25歲了?
- 很遺憾告知,不行。最小年齡是25歲。如果試驗還在招募,而某人已經滿25歲,那麼就有參加的資格。
我(或是我的親友)不符合資格。不符合資格的人該怎麼辦呢?
- 在此時,這些試驗的設計與符合資格是不具彈性的。
- Genentech/Roche不會忽略那些在年齡或是其他參與資格以外的人們。如果有足夠的科學性與安全性的理由,研究團隊將會將RG6042拓展到其他族群。
關於藥物核准以及如何獲得的問題
當RG6042核准之後,你預期在將來是否為有更廣泛的群眾可獲得?像是,症狀前(presymptomatic)的人們,末期HD的人們,或是青少年( Juvenile )HD病友?
- Genentech/Roche了解到HD的臨床藥物或是治療的需求,特別是屬於嚴重形式的人們,像是早發性HD。現階段尚無超出三個設計在早期表徵與已有表徵HD的臨床試驗的其他規劃。(I/IIa階段的 OLE,觀察性的HD Natural History 以及第三期GENERATION HD1臨床試驗),但是如果有足夠科學性與安全性的理由,研究團隊將會將RG6042拓展在其他族群。
如何定義”效果”(efficacy)? – 我們怎麼知道RG6042有效?
- 在美國,GENERATION-HD1試驗的主要結果(The primary outcome ,將會探討主要症狀的改變)是將服用RG6042的受試者,與對照組比較關於Total Functional Capacity有統計學意義的改變。Total functional capacity是用以測量人們日復一日的身體功能。同時也會有其他的測量,像是腦部掃描、神經與運動評估以及huntingtin蛋白質的濃度。The study will also investigate whether or not the drug is safe over a longer period of time.
如果藥物作用非常有效,試驗是否會提早結束或是獲得核准?他們哪時候會確認?
- 目前臆測加速審查路徑言之過早。Roche/Genentech承諾會執行並完成Phase 1/2的開放性標籤延長試驗,HD Natural History試驗以及第三期 GENERATION HD1 pivotal study試驗.
招募全部660位受試者需要花費多久時間?如果無法找到這麼多人,你們會放寬招募標準或是重新思考試驗嗎?
- 對每一個試驗中的中心以及每個人都有很多事項要處理。不會一次就開放全部的試驗中心,660受試者也無法一開始就全部招募。這很難去預估,但是這需要花費一段時間來招募完畢,當所有受試者完成25個月的臨床訪視之後,試驗就會正式結束。
- 有意願、條件符合的參加者會比能參與試驗的人還多,因此招募應該不能問題。關於試驗的設計已經由專家們討論數年之久,因此不太可能會改變。
第三期研究結果將於何時公告?如果此藥物是有效的,下一階段為何?
- 很難去預測一個大型國際藥物試驗的結果與時程。我們滿懷期待試驗能盡快完成,但是無法保證時間點。
- 如果結果是有希望的,將會由衛生管理單位進行核准程序。因為社群的迫切需要以及基因療法的突破性,我們希望核准過程能盡快完成。可是,這同樣是很難預估的。
RG6042是否可透過Right to Try 或是 Compassionate Use 專案programs獲得?
- 現階段,安全性與有效性尚未完全被了解,因此目前僅允許透過臨床試驗給與。雖然Roche/Genentech recognize the community’s need, this is a novel experimental therapy and its safety and efficacy need to be ensured through proper clinical research before making it more widely available.
- 註:Right-to-Try:「嘗試權法案」(Right to Try Act),允許重病末期病患嘗試未經美國食品藥物管理局(FDA)核准的藥物。(https://iqc.tw/53317 )。
- Compassionate Use:「恩慈使用(compassionate use)藥品」,係指病情危急或重大之病人,其於國內無任何可替代藥品供治療,或經所有可使用的治療仍沒有反應、疾病復發,或為治療禁忌等,而申請使用經科學性研究,但全球未核准上市之試驗用藥。(https://www.ntuh.gov.tw/reco/doclib1/forms/allitems.aspx )
RG6042的花費大概多少?
- 這個問題將會由Genetech/Roche仔細的思考,但是目前尚無法回答。臨床試驗將會測試RG6042是否安全以及是否能幫助人們。Genentech/Roche不會製作出被評出無法幫助有需要者的藥品。