- [2018/4/3] 造成亨汀頓氏症的蛋白結構被揭露了
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Huntingtin 蛋白的結構藉由穿透式電子顯微鏡(cryo-electron microscopy)被解析出來了,這是個非常重要的發現。. Caroline Casey於4月3日撰寫,Dr. Ed Wild編輯。
亨汀頓氏症的肇因已於1993年被知悉,但是健康的huntingtin蛋白的結構直至今日才被解構出來。德國科學家首次呈現出huntingtin蛋白的結構。雖然變異的蛋白結構尚未被研究出來,這個研究提供了絕佳的平台並可促進藥物的發展。
要了解你的敵人
HD的研究中最大的議題之一就是雖然我們知道此疾病的肇因 – 一種有害的蛋白,被稱為huntingtin蛋白。我們甚至知道此蛋白如何在腦中造成傷害的數種路徑。但是直至今日我們不清楚此蛋白的實際結構。這對於如何預防其造成傷害的研究非常困難。試想你是一位農夫,你的作物在每晚都被某個動物破壞。如果你有此動物的照片,對於如何預防牠造成破壞會比較容易。就如同要預防酒醉的大象跟蝗蟲會需要不同的策略。同樣的如果我們想對抗腦部疾病:對於蛋白質的了解可以幫助我們了解它是如何運作以及如何製造藥物來改變它的習性。
當事物處在冰冷環境會傾向趨緩 – 穿透式電子顯微鏡利用低溫讓蛋白分子保持固定,之後電子束可藉此獲得上百張照片。(Things tend to slow down when it gets cold. Cryo-electron microscopy uses low temperatures to hold protein molecules still, then an electron beam captures hundreds of ‘photographs’.)非常酷(cool)的科學 – 包括字面上含義
此研究運用的技術就是穿透式電子顯微鏡(crème de la crème of microscopy ),於去年獲得諾貝爾化學獎。它被稱為cryo-electron microscopy,也被稱為cryo-EM. 此技術會朝著被超級冷凍液體(super-cold liquid)冷凍的目標射出一束電子。我們所提到的”冷”,不是像啤酒或是冰沙那種冷 – 這技術會把蛋白冷卻到零下數百度。當電子衝擊到目標時,它會稍微地散射之後會在電子探測器上顯影,如同數位相機中的光線探測器。但是一張照片是不夠的 – 需要不同角度的數百張照片,之後藉由電腦合成以顯示蛋白的3D結構。
由cryo-EM產生的影像是非常精準,以至於本研究的作者 – 由Ulm大學的Stefan Kochanek率領的團隊 – 可以記錄到十億分之一公分的huntingtin結構。此研究發現該蛋白主要由兩個部分構成,藉由一個橋樑區連接。這是個很重要的發現,因為它顯示huntingtin的功能可能像某種蛋白質樞紐。換言之,它是個讓不同蛋白飛船停靠的航母。
這有甚麼重要性呢?
你或許會思考著,為何花費如此久才找出其結構?基本上,是因為huntingtin蛋白非常複雜而且彎曲。 為了建構蛋白質的3D影像,必須從多個不同角度拍攝,但是要想將這些照片完美拼湊成完整結構,拍攝過程中蛋白質必須維持同樣的位置。很不幸的是,對於huntingtin蛋白而言這是很困難的。為了解決此問題,此研究的研究人員利用另一種稱為huntingtin-associated protein 40,又稱HAP40的蛋白,它能結合住HTT的兩個區域以及連結區,同時將蛋白固定住避免它到處移動。藉此穩定蛋白好讓攝影能夠順利完成。
那關於變異蛋白的部分呢?
Dr. Koahanek 在二月的治療會議上展示了huntingtin的結構(圖中扁平緞帶部分),以著慶祝發現HD基因25週年的禮物形式呈現。剛被發表的結構是屬於正常、健康的huntingtin蛋白,科學家稱之為wild-type。那麼關於變異的huntingtin呢?我們需要了解其結構,以便真正幫助HD。
從某方面來說是對的,仍然迫切需要辨識出有害的huntingtin的結構,對於發展對抗變異基因有害影響的治療策略來說是相當有益的。然後對於研究人員來說這是另一項艱鉅的挑戰。很不幸的,變異的出現改變了蛋白與其他蛋白的互動。或許這也是變異蛋白會造成傷害的原因之一。要記住,此攝影方式成功的原因是將huntingtin蛋白附著在另一個蛋白,HAP40。而變異的出現可能意味著HUNTINGTIN與HAP40不會如此相互黏著,也就是說cryo-EM攝影無法成功。作者們在發表的文獻中也有提起此問題。
這研究有何幫助?
變異蛋白的結構有望能被發現,畢竟健康的huntingtin構造已經被揭露了。但是要謹記在心,光是要揭露健康huntingtin蛋白已經是個大工程了。儘管已進行數十年的研究,我們仍不清楚huntingtin在我們的細胞,不僅在腦部甚至全身當中,是如何作用的。但是既然蛋白質的結構基礎上決定了它是如何跟其他分子作用,我們能利用這些結果來研究出huntingtin所帶來的不同作用為何,以及是如何進行的。基本上,這個發現如同黑暗中的一盞明燈,讓我們能不需要盲目地搜索如何揭開huntingtin功能。
最後,此發現能大幅度促進研發對抗HD的新藥進展,特別是如果能將變異蛋白的結構解密出來。它能用以設計標靶藥物來去除huntingtin蛋白的毒性同時,達到保護健康蛋白功能的目的。希望此研究能藉由聚焦在huntingtin蛋白的結構,帶來HD的標靶藥物研發的新紀元。