- [2019/12/6] 關於第一次亨丁頓舞蹈症基因治療臨床試驗顯現之細節
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UniQure宣布使用”單次”病毒輸送系統來降低有問題亨丁頓蛋白計畫的臨床試驗AMT-130基因治療的安全性和能力的關鍵細節。
由Anna Pfalzer醫師於2019年7月17日撰寫,由Ed Wild醫師編輯
在波士頓最近美國亨丁頓氏症學會年度會議,UniQure宣布有關它實驗性治療,AMT-130之計畫性臨床試驗的關鍵細節。我們之前所寫有關AMT-130在這裡,所以此篇文章涵蓋其基礎與宣佈了甚麼。
降低亨丁頓基因治療概述
AMT-130是降低亨丁頓治療,因它尋找降低製造有害的突變亨丁頓蛋白,也就是對神經元有害且是亨丁頓氏症的病因。
一個病毒用來運輸AMT-130到大腦。一旦抵達,病毒程序會給予神經元新指令來製造降低亨丁頓分子。
然而,AMT-130與目前由羅氏與Wave Life Sciences一起執行的反義寡核苷酸(anti-sense oligonucleotides, ASO)試驗有幾個重要地方有所不同。
AMT-130是基因治療,這意味著它試圖永久地改變所治療病患的基因構成。AMT130並非嘗試刪除HD突變- 這比你所想的還難達成。取而代之,AMT130使用一種稱為腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)的無害病毒添加一小段額外的基因碼到神經元。此碼是一組指令用來製造降低亨丁頓的藥物。
當一個被AMT-130治療的神經元,它會持續製造額外拷貝的新降低亨丁頓分子。所以當神經元仍然保有有害的HD基因且持續釋放訊息來製造突變亨丁頓蛋白, 而同時它會製造一組新制令用來刪除亨丁頓的訊息。此結果應該可以減少有害蛋白的製造,持續的效果可能非常久-可能是終身。
什麼樣的試驗?
UniQure公布一些有關其計畫試驗的初步但重要的細節在HD社區的聲明裡。下面是我們迄今為止所知的訊息..
這第一個試驗聚焦在其 安全性 與 耐受性– 找出是否有接受AMT-130治療的任何有害或不良的後果。
UniQure也將功效涵蓋在研究的既定目標內:這意味著去了解此治療是否去執行它應做的事。在更廣泛的意義下,這意味著降低亨丁頓氏症的進展。理論上,此初步小型試驗可顯示減少進展的證據是可行的,但可能性非常低。一個更易達成的目標是檢測此治療是否能降低亨丁頓的製造,我們現在可以藉由我們在HDBuzz這裡介紹的技術來測量。
AMT-130試驗將在美國HD臨床試驗站點設點。我們還不清楚是在什麼站點或是有多少間。這些會在網路上公布。UniQure希望在2019年年底前 招募病患。
試驗會招募 26位早期亨丁頓氏症症狀的病患。這代表是近幾年被神經科醫生”正式”確診動作異常的人。年齡範圍在 25至65歲之間。
反常的是uniQure設定截止在HD基因裡至少有44段以上重複CAG。大約50%經顯性HD基因測試人有40到45段重複,所以此截止會排除不少人。uniQure設立此截止可能是讓此試驗偏向進展較快的人,他們藉此有較高的機率來獲得顯示AMT-130減緩進展。
AMT-130治療需要大腦手術,可能因此伴隨危險。這真的是目前“基因療法”計畫的治療。
26位病患會隨機分在兩組。16位病患會實際接受低或高劑量的AMT-130治療。10位病患會接受“模仿”治療 ,也就是所謂的”安慰劑”或”假”治療。
使用AMT-130治療的潛在大好處是每位參與者只需要執行一次,但它有個大問題。它需要經由全身麻醉來進行腦手術。從頭骨鑽2-6個孔並將被稱為導管的細管會置入腦。接著將AMT-130混合物注入導管進入腦。
分配到模仿治療的病患會進行全身麻醉,在頭骨外層鑽淺層的孔,但不會鑿穿它。導管或注射液不會參與。
模仿治療組的目的是為了瞭解在此試驗中因AMT-130治療、安慰劑效應(因參加臨床試驗產生心理上的鼓舞)或因進行全身麻醉與手術的任何效果-有幫助或有害。
病患會集中18個月的追蹤,涵蓋MRI掃描與腰椎穿刺(脊椎穿刺)的調查。實際治療組的病患會被要求回歸每年拜訪達5年。
神經外科團隊將會知道哪位病患在哪一組,但病患與HD試驗團隊將不會知道。這表示這個研究是雙盲 且協助縮小安慰劑效應、使試驗能夠傳遞出它科學性的目標-了解藥物是否安全且是否有效。
模仿治療組病患的好處是在他們小型手術後18個月,若獨立審查試驗資料是令人滿意的,他們將被邀請參加第二且更大的操作活動來接受完整的AMT-130治療。
風險和回報
AMT-130的主要潛在優勢也是其最大的潛在缺陷。這是一個基因治療,所以單次治療期望為永久性的。
如果一切正常按計劃進行,這將可能是一種在積極的基因測試結果後,可以早期給予治療;將會是長期的、可能是終身受益的治療。這可能會減緩發展甚至延長HD的發生,而不需要重複給藥。
AMT-130將被注射於在橘色處所顯示之深處腦部稱為紋狀體的地方。紋狀體被HD影響很早,但病毒可以散播降低亨丁頓治療夠多到對病患產生效益嗎?
然而,若是治療結果反而是有害的副作用,這些可能也持續很久 – 且當治療開始以後就沒有可以關掉的方法。純屬虛構的假設,若是治療可能某些原因造成動作控制的惡化、加速一個人的亨丁頓氏症進展、或是永久感到噁心?病患可能留下嚴重症狀甚至是殘疾。醫療團隊會進一切可能來改善這些,但沒有移除治療或是關掉治療的選項。
另一個重點是AMT-130被設計做為降低兩種型態的亨丁頓蛋白製造 – 不僅是突變有害的型態,還有被科學家稱為”野生型(wild-type)”的”正常”型態的親屬 。一個憂慮是降低HD成人腦內的”野生型”亨丁頓可能因此產生減少任何降低突變蛋白質好處的風險。這些憂慮大多來自老鼠實驗,都會對病患有重大的不同,且此刻對於實際降低”野生型”亨丁頓的影響還未知。對於此重要的見解將有望從來自將藥物注入脊椎的兩個降低亨丁頓計畫:降低兩種型態蛋白的羅氏的RG6042與企圖選擇性降低突變型態的Wave的精準HD計畫(Precision-HD program)。
AMT-130已在動物上實驗,但若確認有不可接受的風險則不會允許執行人體試驗。然而僅有人類可以告訴我們可以發現何種的益處與壞處。至於手術最大的風險,考慮自願參加此試驗的病患可以預期接受徹底勸告關於可能的風險,沒有他們參加可獲得個人效益的實質期待。這些志願者將被要求代替他人進行顯著犧牲 – 這些志願參加首度人體試驗的人是HD社群最偉大的英雄。
一個重要的進步
在HDBuzz,我們最喜愛的雞尾酒被稱為實質性的希望。這是相等的樂觀與現實。在我們之前報導關於降低亨丁頓治療後,我們收到一些回饋關於我們過於正向,也有一些回饋關於我們過於負向(“HDBuzzKill”不斷的被討論,我們也對此也OK)。也許這代表我們清楚的了解它 – 但這由你來決定。
我們鼓勵所有讀者從多個來源獲得訊息。我們在2011年發表的”10大黃金準則(Ten Golden Rules)”,可能會協助你建立對酷又新的想法保持開放但對於炒作保持健康懷疑的心態。我們坦然贊成HD家族成員自願參加包含臨床試驗的研究計畫:這是我們在與亨丁頓氏症鬥爭中能取得進展的唯一途徑。在簽約前,我們鼓勵任何志願參加的人可以詢問你信任的聰明人來權衡風險與利益。
我們受歡迎的AMT-130:首度降低亨丁頓基因治療試驗具有為新世代真正革命性的藥物來鋪平道路的潛力。這些參加的勇氣並不輸給那些將近50年前踏上月球表面的太空人。在個人的顯著風險下,他們將自願向未知踏下”並不小”的一步,並為HD家族期望產生一個巨大的飛躍。
我們將發布更新資訊關於這項與其他正在發展的降低亨丁頓計畫。
Anna Pfalzer聲明沒有利益衝突。Ed Wild受雇於倫敦大學學院 (University College London) 並協助多家廣告公司建立HD治療:他先後承擔諮詢工作和/或他的團隊已經獲得的研究經費來自羅氏、Ionis、Wave Life Sciences、UniQure、Mitoconix、Triplet及Loqus23。他的團隊無償地與uniQure對這篇文章題目的研究進行合作。他並無從這治療方案的結果獲得任何經濟利益。有關我們信息披露政策的詳情,請參閱我們的常見問題解答…