- [2018/12/4] 2018年12月4日在對抗造成亨汀頓舞蹈症的蛋白質方面,取得了相當多的進展
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在對抗造成亨汀頓舞蹈症的蛋白質方面,取得了相當多的進展 (Advances on many fronts in the battle against the protein that causes Huntington's disease)
今年秋天,許多聚焦在降低Huntingtin的公司紛紛宣布令人振奮的消息,包括了Wave公司、PTC公司以及Voyager公司。
由Jeff Carroll博士於2018年12月4日撰寫,Tamara Maiuri博士編輯我們已經報導過關於Roche/Genentech在測試降低huntingtin蛋白的藥物的更新消息 – 但是它們不再是唯一的參與者。近期有其他的參與者 – 包括Wave Life Sciences, PTC Therapeutics以及Voyager Therapeutics,紛紛宣佈了各自關於降低huntingtin的研究計畫。目前已有相當的進展,HDBuzz將會幫各位整理這些資訊。
降低Huntingtin
對這些的研究而言,它們的目標都是要來降低腦中huntingtin蛋白的數量。Huntingtin蛋白是由細胞依照HD基因藍圖製造的小分子。科學家相信是由於變異的huntingtin蛋白,而非DNA的變異導致腦細胞功能異常進而造成HD。
哪一個是正確可以降低huntingtin的方法呢?或許全部都是!在深入討論之前,先快速回顧一下這是如何運作的。細胞會依據DNA中的指示進行,不過不會直接利用它來製造蛋白質:而是先把DNA的指示做成一段臨時複製的基因資訊,是由所謂的RNA的化學物質組成。科學家稱這種臨時的複製為訊息RNA(messenger RNA)或是簡稱為mRNA。
因此我們DNA中的HD基因中的指示,被複製到訊息RNA中,之後由細胞轉譯出來製造huntingtin蛋白,有點複雜,但是這是有效的。
如果你只想記得一件事情,請記住以下事情:在鏈結中任何一處的破壞,都會中止細胞製造huntingtin蛋白。在動物試驗中,降低huntingtin蛋白,可以大幅度減少類似HD的症狀。
這種HD治療方式稱為降低huntingtin (huntingtin lowering),這也是Ionis/Roche研究計畫以及進行中的大型第三期臨床試驗的基礎。近期至少有其他三家公司宣布了多種降低huntingtin途徑的進展。
Wave公司的標靶措施
“Wave公司的措施就是瞄準正常與突變HD基因之間,造成疾病的CAG片段以外的微小遺傳差異。這些微小的組合差異是正常人類基因變異的一部分,對於HD症狀而言不會有所影響。但是這些微小的組合差異,可讓ASO用以設定為目標,藉此區分正常與變異的HD訊息。 ”
首先登場的是兩個Wave Life Sciences公司的兩個臨床試驗。我們曾經介紹過Wave的研究:https://en.hdbuzz.net/245。如同Ionis/Roche/Genentech近期在HD病友身上試驗的藥物,Wave的技術也是植基於反寡義核甘酸(antisense oligonucleotides, ASOs) – 它是一種小型、經過修改的DNA,進入細胞之後會鎖定特定的訊息RNA,進而摧毀它們。
如同Ionis/Roche的試驗,Wave公司鎖定在摧毀huntingtin的訊息,希望藉此改善HD症狀。但是Wave公司採取的方式有些不同。還記得基本上每一個HD患者擁有一個突變的HD基因以及一個正常的複製。而Ionis/Roche的藥物同時鎖定這兩個複製,最終會同時減少腦中正常與突變的huntingtin蛋白。
Wave公司的措施就是瞄準正常與突變HD基因之間,造成疾病的CAG片段以外的微小遺傳差異。這些微小的組合差異是正常人類基因變異的一部分,對於HD症狀而言不會有所影響。但是這些微小的組合差異,可讓ASO用以設定為目標,藉此區分正常與變異的HD訊息。
在理想的世界中,只鎖定變異的HD基因絕對是較佳的選擇。正常的HD基因在細胞中扮演著許多重要的腳色,而我們並非全部都已經完全的了解。如果僅刪除變異的複製是簡單的,我們當然會這樣進行。
然而總是會有權衡之處。對於降低huntingtin而言,權衡之處在於並非每一個HD病患都有資格獲得Wave研發的ASOs。對於他們的工作而言,必須是遺傳了HD變異,同時其中之一的基因組合差異得以讓藥物發揮作用。
DNA, RNA以及蛋白質之間的連結 – 關於你所需要知道的生物學部分Wave已進行HD的臨床研究,結果顯示高達三分之二的HD病患可能適合用已研發出來的兩個ASOs藥物之一來治療。這些都是鎖定不同的基因變異,讓這兩種藥物得以應用在較多的HD族群。
他們正在加拿大、歐洲以及美國等地,在HD病患中測試此兩種降低huntingtin的ASOs藥物。如同第一個Ionis/Roche試驗,這些研究的目標是確定哪些藥物是安全的。之後將會在大型的試驗中測試改善HD症狀的效果。
近期從Wave公司獲知他們正在研究另一個ASO,瞄準HD基因中的其他變異。第三個藥物尚未在人體身上測試,但是提供給不適合現有Wave藥物的患者一個希望。在2019年我們希望獲得Wave首兩個人體身上的安全性試驗的初步結果,以及關於第三個ASO藥物進一步計畫。
什麼是P-T-C?
並非只有ASOs應用於降低huntingtin。今年秋天的歐洲亨汀頓舞蹈症網路會議(European Huntington’s Disease Network, EHDN)當中,來自PTC Therapeutics公司的Anu Bhattacharyya,帶給大會聽眾關於她公司關於降低huntingtin令人振奮的計劃的最新資訊。
“PTC正在研究小分子,希望能以藥丸形式服用,用以降低huntingtin訊息RNA。 幾年前這聽起來像是科幻小說,但是有數家公司已宣稱有數個試驗中的藥物,意味著這方法或許可行。 ”
PTC公司所採取的方式跟Wave公司以及Ionis/Roche公司所採取的ASO方式完全不同。其他的方式都是以注射的方式將藥物注入腦部或是脊髓液 – 不管是否有效,仍屬於侵入性的治療方式。PTC正在研究小分子,希望能以藥丸形式服用,用以降低huntingtin訊息RNA。 幾年前這聽起來像是科幻小說,但是有數家公司已宣稱有數個試驗中的藥物,意味著這方法或許可行。
PTC是發展此種新技術,用以干擾特定訊息RNA的前衛公司之一,他們專注於HD。他們已經發展出可以降低細胞中huntingtin濃度的藥物。在EHDN當中,Bhattacharyya 首次揭露這些藥物在活鼠的試驗當中也顯示出效果 – 意味著這些藥物可以從胃部作用到腦中,這是很大的突破。
這方法相當不錯在於,即使口服藥物對於腦部huntingtin降低的數量低於注射的藥物,它仍是種非常有用的方式。研發出用以降低huntingtin的藥丸,意味著更有效而須經由脊髓注射的藥物,得以半年或是一年的間隔注射即可,不需要每個月或是每兩個月注射。
PTC的計畫處於比Ionis/Roche以及Wave的計畫還更早期的階段,它能需在動物進行試驗。如果它能在未來的試驗證明效果與安全性,將會是個帶來實質幫助的好消息。PTC對於未來有進一步的規劃 – Bhattacharyya告知聽眾PTC將於2020年進行人體安全性試驗。令人振奮的是PTC過往的成功經驗,包括針對肌肉營養不良以及另一種遺傳性神經疾病的口服藥物。
Voyager公司
Voyager公司所使用的方式,病毒經過演化之後,變成可以輕易穿透細胞的利器。在今年秋天的另一個會議 - the Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy – 我們從Voyager Therapeutics公司獲知另一個令人振奮的降低huntingtin更新資訊。Voyager是一家生技公司,聚焦在使用基因療法來治療腦部疾病,包括亨汀頓舞蹈症。
基因治療的作用機轉跟ASOs或是小分子藥物大不相同。基因療法仰賴微小、無害的病毒來將基因訊息載入細胞當中 – 例如這邊所討論的腦細胞。病毒擅長於潛入細胞當中,因此聰明的研究人員找出方法,誘使病毒將有用的物質載入身體不同的細胞。
這邊所討論到的,Voyager的團隊已製造出客製的病毒,可傳遞指示給腦細胞使其製造特定的RNA片段,找出huntingtin mRNA並摧毀它。實際上,病毒會把細胞編碼成工廠以每日生產類似剛剛討論到的ASO藥物。
這方法有個很大的效益,也就是此種療法僅需進行一次。一旦治療後,腦細胞理論上會無限期的生產降低huntingtin的分子。如果是安全且有效的,這很明顯會比每個月進行脊髓液注射,或者是每日服用藥物還理想。
但是這方法有一些潛在的缺點。首先,可能會產生現階段我們無法預期到的風險。因為此種治療是不可逆的,對於基因療法的試驗我們必須要額外的小心。其次,我們很容易將此種駭客病毒載入到小鼠腦中大部分的細胞,但是對於人體擁有86億個神經元的大腦而言,這是相當有挑戰性的。
“Voyager的團隊已製造出客製的病毒,可傳遞指示給腦細胞使其製造特定的RNA片段,找出huntingtin mRNA並摧毀它。實際上,病毒會把細胞編碼成工廠以每日生產類似剛剛討論到的ASO藥物。”
這讓Voyager的科學家帶來的新訊息顯得更加有趣。他們已經報告過在猴子身上的研究,猴子擁有更複雜且跟人類更接近的大腦結構。Voyager已經發展出手術技術來幫助病毒可以廣泛的散佈在猴子大腦,包括深部腦部結構與皮質 – 在腦部較外圍的皺褶部分。
這是個很重要的進展,因為ASOs藥物很難抵達Voyager所針對的深部腦部結構,而該部位在HD扮演著很重要的角色。Voyager的試驗也顯示對於猴子的huntingtin基因有很好的抑制效果 – 在大腦深層結構減少了約三分之二,而外圍,皮質以及腦細胞大概減少三分之一。這是很明顯的減少,人們也期望在HD患者身上取得類似的結果進而得到實質的助益。
就像Ionis/Roche的試驗,Voyager所設想的途徑會同時減少變異與正常的HD基因的複製。考量到這一點,以及事實上此療法一經實施無法逆轉,它需要極度小心的方式進行,如同它們在所有猴子試驗所採取的方式。
摘要
對於Ionis/Roche/Genentech的研究而言,HD的社群有著相當的期待。每一個人,包過HDBuzz,都對這研究有高度的期待並希望能對於HD患者帶來某些助益。但是就像最新的進度所顯示的,這不是唯一個參與者。還有其他可降低huntingtin的方法,可望在不久的將來帶來可能的助益。
因此讓我們來回顧一下:有兩個正在進行中的降低huntingtin ASOs藥物試驗。一個是針對瞄準HD的兩個基因(Roche/Genentech所執行),已經通過了安全性試驗,很快進行有效性的試驗。另一個則是僅針對突變的基因(Wave公司所執行),正在進行安全性的試驗。除此之外,我們有一次性的基因療法正進行廣泛性安全試驗以及準備進行人體試驗(Voyager以及其他公司),還有一個真正神奇的小分子藥物(PTC公司研發)。
以多方位的方法來達成目標不僅可增加成功的機會 – 同時也可能帶來不只一個有效的方法。可提供未來藥物合併治療的機會,增加最大的助益以及最小的風險。合併治療的方法已經在其他疾病,像是HIV, 癌症以及糖尿病證明是可行的。對於研發中的藥物,以及藥物的作用而言,多多益善。