- [2019/1/30] 2019年01月30日使用病毒治療的UniQure在亨汀頓舞蹈症的基因治療競賽中略為領先
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使用病毒治療的UniQure在亨汀頓舞蹈症的基因治療競賽中略為領先 (Huntington's disease goes viral as UniQure inches ahead in gene therapy race)
FDA授予研發新藥(Investigational New Drug)的地位給降低Huntingtin的基因療法AMT-130,提供HD患者人體試驗一條路徑。
由Jeff Carroll博士於2019/01/30撰寫,原由Ed Wild於2019/01/29發表德國與美國合資的公司,uniQure已經收到美國食品藥物署的核准,將進行史上第一個HD的基因療法。他們的計畫是將病毒注入腦部,讓細胞轉化成製造降低有害的huntingtin蛋白武器的工廠。
Huntingtin降低療法的回顧
在HDBuzz,我們特別熱衷於huntingtin降低(huntingtin lowering)的方向 – 用來治療HD的療法群。Huntingtin降低療法可藉由多種不同技術來達到目的 – 減少細胞中變異huntingtin蛋白的濃度。
UniQure的AMT-130療法使用一種腺相關病毒(adeno-associated virus, AAV)將huntingtin降低的基因療法帶入腦中。HD是由於HD基因突變所造成。此基因雖是HD的源頭,但是主要的成因是以突變基因為藍圖所生成的突變的huntingtin蛋白。
我們的細胞會持續讀取我們的基因來製造新的蛋白分子。蛋白質是小型的機器讓細胞維持健康並進行它們的職責。細胞不會直接拿DNA當作製造新蛋白的範本 – 它們會小心地將DNA的指令複製成一種很接近的語言,稱為訊息RNA,來創造出基因的複製範本。訊息RNA的複製將會被用以指引生產蛋白質的機制該做甚麼。
Huntingtin降低療法的目標是減少壞因子的生產 – 也就是變異的huntingtin蛋白。最佳的策略包括了將傳訊者拿下 – 也就是訊息RNA – 它負責將遺傳的訊息由DNA攜出帶給生產蛋白的機器。
現有的方法以及來自uniQure的新消息(Existing Approaches and News from uniQure)
現今是個有巨大進展的時代,目前有數個huntingtin降低的藥物在進行臨床試驗,包括了Ionis公司、羅氏公司(Roche)以及Wave Life Science。上述藥物依賴反寡義核甘酸,也稱為ASOs – 小段的的合成DNA可以辨識並且標記特定的訊息RNA分子,並藉此來消滅它。
在2017年尾聲,我們首次瞭解RG6042可以降低神經系統中變異huntingtin的療法,同一週內羅氏公司的先行試驗,GENERATION-HD1,招募了首位受試者 – 首個第三期的huntingtin降低臨床試驗,如果此試驗被證實可以延緩病程,將可以讓ASO的藥物RG6042獲得核准。
尚有其他一些大相逕庭的方法來達到降低huntingtin的目標,其中的一種在上周獲得美國FDA相當大的信賴。這好消息是來自uniQure公司,其總部設於阿姆斯特丹與薩諸塞州。它們的方法跟上述方法的最大差異在於uniQure使用基因療法的方式來嘗試降低huntingtin。
何種原因讓基因療法如此的不同?
羅氏公司的RG6042這一類的ASO藥物雖是從DNA中生成,但是該DNA並非永久嵌入接受治療的患者的細胞。相反的,基因療法會改變人體DNA或是將新的基因指令插入人體細胞內。
字面看起來是個微妙的差異,但會對整體造成巨大的影響,因為基因療法會持續數年到數十年,而ASOs或是傳統的藥物需要不斷給藥因為它們會持續且更快耗損。
最顯著的基因療法可能是編輯我們的基因,藉以移除掉造成HD的變異。這當然很有吸引力,但是很難安全地進行。取而代之的是,多數致力於HD基因療法的公司嘗試將使用基因療法達到跟ASO藥物類似的作用 – 移除訊息RNA讓造成傷害的變異huntingtin蛋白的製造減少。
問題在於每個腦部細胞都有HD的變異並且每天生產變異的huntingtin蛋白。現下的HD基因療法目標是希望將神清元轉化成解決它們自己問題的工廠。藉由給予細胞額外帶有生產武器藍圖的基因,藉以尋找並摧毀huntingtin的訊息RNA。所生產的武器就是一小片段的RNA,稱為微小RNA(micro RNA),藉由精密的設計會黏附在huntingtin RNA,它會啟動自己的RNA刪除機制來毀滅彼此。
再由我帶領大家多了解一下
當你需要腦部手術的時候,你會需要在頭上鑽洞…但是一次性神經外科手術將基因療法注入腦部可產生長期性,甚至終身的好處。(You might want brain surgery like you need a hole in the head… but a one-off neurosurgical procedure to inject a gene therapy treatment into the brain could produce long-lasting, even lifelong, benefits.)接下來會有點複雜 – 讓我們來回顧一下。
問題點在於生產huntinntin訊息RNA的變異HD基因,此RNA會讓細胞生產突變的huntingtin蛋白。
解決的方法就是加入會生產另外RNA片段的新基因,也就是微小RNA武器。此武器會黏著到huntingtin訊息RNA造成它的刪除。越少的huntingtin訊息RNA意味著生產越少的huntingtin蛋白。
運用病毒方法
神經元是大型且不可取代的。通常而言,像這類的腦細胞一旦受破壞將不會再生。
從治療HD觀點來說,這絕對是好壞並行的訊息。現下,我們缺乏取代HD病患腦中凋亡細胞的技術。但是相反的如果我們誘使神經元變成自行製造藥物的工廠,我們只需要進行一次,畢竟能合理期待神經元會持續的存活。
用以治療腦部疾病的基因療法就是採取病毒進行此方式。研究者已經花了數十年研究一種小型、無害的腺相關病毒(adeno-associated virus or AAV)。病毒終身只有一個目標 – 潛入細胞當中並且讓細胞複製用以生產更多病毒的DNA。
這通常來說是非常不好的! 但是如果我們再透視病毒本身的DNA,並且填入對我們有益而非有害的指令呢? 這樣一來我們就可以藉著病毒非凡的能力進入細胞並且驅使細胞依據新的DNA工作。
施打一次劑量就能有長期而持續的效果聽起來很棒,但是不意外的這也可能伴隨一些困擾。
首先病毒只能藉由注射到腦部來達到神經元。因此需要進行神經手術將病毒載體精確的送到腦部的正確位置。眾所皆知,腦部手術可不是在公園散步般的簡單。
另一個主要的困擾就是任何的副作用,以及好處都會長期持續存在,而且可能無法終止。
因此這是一個高風險、高報酬的方式。
AMT-130與獲准IND資格
基因療法是一種高風險高報酬的策略。帶來的好處可能會持續很久 – 同樣的壞處也是。因此需要小心的設計以及執行臨床試驗。 (Gene therapy is a high-risk high-reward strategy. The benefits could be long-lasting - but so could any side effects. It calls for careful design and cautious conduct of clinical trials.)uniQure藉由創造出一種會攜帶著製造小型RNA武器指引、黏附到huntingtin訊息RNA的病毒,踏入HD治療的基因治療領域。整體 – 病毒以及指引 – 組成的藥物就稱為AMT-130。
UniQure在本周宣布的重大訊息就是美國管理藥物與臨床試驗的FDA授予AMT-130研發中新藥(Investigational New Drug or IND)地位。這對於任何發展中的新藥都是個重大的里程碑,同時也是在進入人體試驗之前必須先克服的門檻。UniQure的宣布意味著FDA已經審核他們所送的AMT-130數據以及研究的計畫,而且樂於同意讓計畫進行。
IND的申請是很機密的,所以我們無法確切得知公司送了何種資料。但是在2018的學術會議當中,uniQure所呈現的數據顯示當AMT-130被注入HD老鼠的腦中後,可有效的將基因的載體送入神經元,並可減少所生成的huntingtin蛋白數量。接受治療的小鼠比起未接受者有更好的運動功能測驗表現,並且存活更久。在豬隻的較大的腦部中,同樣顯示病毒載體可以傳播到大腦深處,達到數個跟HD有關的重要腦部區域。
除了公司所進行的動物試驗外,IND的申請也會提供大量的安全性數據,治療是如何被生產的細節,以及大量計畫中的人體試驗的資訊 – 包括參與研究的專家以及規劃中的研究會如何進行。
接下來呢?
獲得IND的地位之後uniQure正推出一些非常雄心勃勃的計畫。
多數公司在獲得IND之後的下一步通常是開始進行人體試驗。在HD的試驗中,我們已看到數個公司結合起始的安全性試驗(通稱為phase 1)以及某些測試治療是否有達到目標(通常會在phase 2階段中收集資訊)。
如前所述,uniQure的新聞稿也寫到” FDA對於IND的批准,讓uniQure得以啟動這個關於劑量調整、隨機且控制的phase I / II臨床試驗,藉以評估一次性的AMT-130療法對於HD患者的安全性、耐受性以及效果。 uniQure也期待能在美國開立數個臨床試驗中心並在今年下半年開始招募患者”。( “FDA clearance of the IND enables uniQure to initiate its planned dose-escalating, randomized and controlled Phase I/II clinical trial to assess the safety, tolerability and efficacy of a one-time treatment of AMT-130 in patients with Huntington’s disease. uniQure expects to open several clinical sites in the United States and begin dosing patients in the second half of this year.”)
雖然有時候新聞稿所宣稱的會比公司能做到的還多,但是看起來uniQure似乎計畫在2019年下半年測試他們的藥物,同時對於這些起始試驗已有詳細的計畫。我們尚不知這些計畫的季節(或是試驗中心的位置),但是希望在2019年能獲知計劃的進展。
這留給我們甚麼訊息?
雖然仍有漫長的步驟,但整體來說這是正確方向上的一大步,同時我們建議你能把這公告添入對於我們要邁向2019年之際的感謝事項之一。在新年開始我們有兩個傑出的huntingtin降低計畫,在患者身上來測試ASO藥物,現在又有第一個huntingtin降低的基因療法同時進行。其他的公司也正在致力於基因療法,包括Voyager以及Spark Therapeutics – 雖然尚未如uniQure剛獲得IND。
每項方法都會伴隨著自身潛在的風險以及好處。此刻無人知曉何種是huntingtin降低的最佳選擇,這也是為何最好進行所有方法的人體試驗。
對於這些公司,以及主管機關而言,能看到這些計畫的機會點都是令人振奮的。我們也期待能在2019年帶給大家更多huntingtin降低的新聞。